Glukokortikoider; Farmakodynamik och farmakokinetik G Tobin, 2011 Glukokortikoider; Farmakodynamik och farmakokinetik G Tobin 2011

KORTIKOSTEROIDER 21-kolsteroid-hormon från kolesterol produceras i binjuren Glukokortikoider kraftfullaste medlen för behandling av inflammatoriska sjukdomar KORTIKOSTEROIDER O C = O HO OH CH2OH G Tobin, 2011

Kortikosteroider används för: G Tobin, 2011 antiinflammatorisk & immunosuppressiv behandling vid astma infl tarmsjukdomar allergisk rhinitis eksem allvarliga allergiska läkemedelsreaktioner rheumatoid arthrit organtransplantationer Vid vissa cancerformer Hodgkin’s disease, acute lymphocytic leukaemia Substitutionsterapi vid binjurebarksinsufficiens

G Tobin, 2011 ACTH Symp stim Ang II [K+] Adrenalin Kortisol Aldosteron

G Tobin, 2011 Mineralkortikoider Glukokortikoider Androgener Adrenalin

G Tobin, 2011

The hypotalamic-pituitary-adrenal axis G Tobin, 2011 The hypotalamic-pituitary-adrenal axis

Regleringen av glukokortikoider (kortisol) G Tobin, 2011 Regleringen av glukokortikoider (kortisol)

G Tobin, 2011

The hypotalamic-pituitary-adrenal axis G Tobin, 2011 The hypotalamic-pituitary-adrenal axis Hypotalamus corticotrophin releasinghormone (CRH) Hypofysen corticoptrophin (ACTH) Binjurebark glukokortikoider, mineralokortikoid (RAAS)

G Tobin, 2011

Kortikosteroidderivat G Tobin, 2011 Kortikosteroidderivat Aktiviteten av kortikosteroider beror på en hydroxylgrupp på kol-11.   De vanliga kortikosteroiderna, kortison and prednison, är inaktiva tills omvandlats till sina motsvarande 11-hydroxyl föreningar kortisol and prednisolon.

Verkningsmekanism av kortokosteroider G Tobin, 2011 Verkningsmekanism av kortokosteroider Steroider verkar på receptorer i cytoplasman Den aktiverade receptorn bildar ett steroidreceptorkomplex I cellkärnan binder komplexet till “steroidresponsive elements” i DNA Inducerar eller undertrycker transkription av specifika gener

Effekter av glukokortikoider G Tobin, 2011 Effekter av glukokortikoider Regulatoriska: negativ feedback på hypofys och hypothalamus Metabola: a) minskat cellulärt upptag av glukos, samt ökad glukoneogenesis (hyperglukemi) b) proteinkatabolism och minskad syntes c) ökad lipolys d) hämning av vitamin D3-medierad induktion av osteocalcingenen i osteoblaster Antiinflammatoriska och immunosuppressiv

Inflammation G Tobin, 2011 Icke-adapterande (innate) reaktion – medfödd och icke-immunologisk; ospecifik Adapterande immunoreaktion – specifik reaktion på visst stimuli (agens)

Icke-adapterande reaktion G Tobin, 2011 Icke-adapterande reaktion Vaskulära effekter; Permeabilitetsökning, Vasodilatation Komplementsystemet Antigen presenting cell Glukokortikosteroider TNFalfa NF-KB IL-1 NF-KB + IkB Cellmedierade effekter; Diverse celler (neutrofiler, monocyter, lymfocyter Endotelceller, mastceller, makrofager) ger Prostaglandiner Bradykininer Histamin NO Cytokiner M fl IkB Toll receptor

Hämning av inflammationsvägar G Tobin, 2011 Kortikosteroider hämmar fosfolipaskaskaden: Syntes och frisättning av lipocortin-1 (fosfolipase A2-inhibitoriskt glykoprotein; kallas även annexin) Inducerar IkB produktion – binder Nf-kB Minskar cytokinproduktion Minskar histaminfrisättning

Adapterande immunoreaktion G Tobin, 2011 Adapterande immunoreaktion B-lymfocyt Th2 Antigen presenting cell ab Glukokortikosteroider IL-4 IL-2 ThP antigen IL-2 Sensitiserad T-lymfocyt Th1 Cytokiner (IL-2, IFN) Makrofager Cytotoxiska T-celler

Cytotoxiska och antiproliferativa lm G Tobin, 2011 Glukokortikoider: Inhibition av transkriptionen av cytokiner T ex Il-1 och Il-2 Muromonab-CD3 Ciklosporin A: T ex Il-2 Cytotoxiska och antiproliferativa lm

Antiinflammatorisk vs immunosuppressiv effekt G Tobin, 2011 Antiinflammatorisk vs immunosuppressiv effekt Immunosuppressiva medel inhiberar cell- eller humoral-medierade immunsvar (adapterade reaktion) Antiinflammatoriska medel motverkar ickespecifika inflammatoriska celler såsom makrofager, neutrofiler, basofiler och mastceller (icke-adapterade reaktioner) Kortikosteroider har både antiinflammatorisk och immunosuppressiv effekt

Biverkningar Minskat infektionssvar Hämning av endogen GC syntes G Tobin, 2011 Minskat infektionssvar Hämning av endogen GC syntes Metabola effekter Iatrogent Cushings syndrom Tillväxthämning hos barn Osteoporos Eufori Katarakt Oral svampinfektion Magsår? M fl

G Tobin, 2011 Cushing patient Addison patient

Farmakokinetik Oralt, IV eller IM G Tobin, 2011 Oralt, IV eller IM Hydrokortison bundet till kortikosteroid-bindande globulin (77 %; ej syntetiska) Lägre bindning till albumin, som binder båda typer. Hydrokortison 10 % obundet i plasma Halveringstid: 90 min Biologisk effekt efter 2-8 h

Relativa biologiska effekter G Tobin, 2011 Relativa biologiska effekter Preparat Antiinfl. effekt Mineralk.effekt Ekvivalent glukokort.dos Effektduration Hydrokortison (kortisol) 1 ja 20 mg Kortverkande (8-12 h) Kortisonacetat 0.8 25 mg Prednisolon 3 nej 5 mg Intermediär (12-36 h) Betametason 25 0.6 mg Långverkande (36-72 h) Dexametason 0.75 mg Metylprednisolon 5 4 mg

G Tobin, 2011 Behandlingsregimer Gränsvärde för sänkt engogen GC produktion: prednisolon >20 mg i 3 w Kan kräva extra tillförsel vid svår stress, inkl op. Ev varannandagsterapi; ofta omöjligt pga grundsjukdomen Nedtrappning vid utsättande

G Tobin, 2011 Varannandagsterapi

G Tobin, 2011 Cytotoxiska lm Metotrexat - Förstahandsval! Verkningsmekanism: En antimetabolit och cytostatika. T ex vid RA 1.    Hämmar folatomsättning, nödvändigt för celldelning ==> Antiproliferativt. 2.    Hämmar adenosinnedbrytning ==> Aktiverar adenosinreceptorn ==> Minskad IL-2 sekretion ==> hämmar B/T cells aktivitet (tros vara lågdoseffekt).   Biverkningar: God effekt i förhållande till biverkningar. Färre biverkningar vid cancerbehandling pga lägre dos. Teratogent – utsätts innan graviditet!

Guldsalter Används ej mycket i Sverige pga biverkningar! G Tobin, 2011 Guldsalter Används ej mycket i Sverige pga biverkningar! Verkningsmekanism: Antiinflammatoriskt, kanske via hämning av makrofager/fibroblaster. Biverkningar: Vanligt! Diarré, hepatit, neuropati, encefalopati, benmärgsdepression. Immunosupprimerande läkemedel

G Tobin, 2011 Ciklosporin Verkningsmekanism: Hämmar kalcineurin, (signalmolekyl) ==> Minskad syntes av IL-2 ==> minskat T-cellssvar. Hämmar immunsvar men ej den akuta inflammationen. Biverkningar: Hämmar även p-glykoprotein (effluxpump) vilket ökar risken för ackumulering av läkemedel.  Kan ge huvudvärk, hypertoni, illamående. Kan användas under graviditet vid strikt indikation.

G Tobin, 2011 TNF hämmare: 1.    Etanercept - löslig rekombinant TNF-receptor dimer länkat till IgG för längre T1/2. Har högre affinitet för TNF-α än den endogena receptorn ==> hindrar TNF-α från att verka på membranbundna TNF-receptorer. 2.    Infliximab – Monoklonal musantikropp mot TNF-α. Risk för utveckling av autoantikroppar.  3.    Adalimumab – Human monoklonal antikropp mot TNF

G Tobin, 2011 IL-1-receptorantagonist: Anakinra: Neutraliserar IL-1 genom kompetitiv bindning till IL-1-receptorn.