för en genomgång från barriärer till minne… Immunförsvaret Från barriär till immunologiskt minne – en pluggasammanfattning (Funkar rimligt bra för intro på DFM2 och som pick-me-up under DSM1 och DSM2) STARTA HÄR… för en genomgång från barriärer till minne… … eller gå direkt till en genomgång av försvaret mot INTRACELLULÄRA eller EXTRACELLULÄRA agens. Informationen i den här presentationen får väl som vanligt ses som public domain men denna kompilation är © Anders Molin 2010. Får fritt spridas vidare i oförändrat skick. Tack till Mattias Angelstam och Kristoffer Kjellröier för värdefulla synpunkter på pedagogik och sakinnehåll! www.andersmolin.se Version 0.9

Barriärer De flesta gränsytorna till omvärlden deltar mer eller mindre aktivt i immunförsvaret Lysozymer i tårvätska, saliv och bröstmjölk bryter ned bakterier Intakt hud utgör en viktig barriär mot infektiösa agens, inklusive vår normalflora Snabb omsättning av hud och annan epitelvävnad försvårar också kolonisering (Barn som ammas skyddas bättre mot diverse infektioner under första levnadsåret) pH 1-3 Magsaft försvårar bakteriers överlevnad Cilier i respirationsvägarna underlättar eliminering av infektiösa agens och andra främmande föremål Men om barriärerna forceras då? Lugn, det innata immunförsvaret är alltid redo! Läs mer…

Lokala reaktioner (det medfödda, ”innata” immunförsvaret) hud ödematös vätska – inklusive dendritiska celler! – förs med lymfan till en lymfknuta Dendritiska celler presenterar antigen för CD4+ T-hjälparceller (mha MHC klass II-molekyler) dendritiska celler fagocyterar och bryter ned agens makrofager fagocyterar agens som sedan bryts ned i lysosomer dendritisk cell skadade celler utsätter proinflammatoriska ämnen -> ökat blodflöde + ökad kärpermeabilitet Cytokiner (bl a) IL-1 aktiverar endotel, feber IL-6 leversyntes av akutfasproteiner IL-8 kemotaxis TNF aktiverar endotel + neutrofila granulocyter MHC klass II med antigen CD40 CD40-ligand Inflammationens kardinalsymptom: calor, rubor, tumor, dolor (värme, rodnad, svullnad, smärta) Både signal 1 och signal 2 behövs för T-cellsaktivering (Sign 1 utan sign 2 -> inaktivering av T-cellen) CD4+ T-hjälparcell T-cellsreceptor Fagocyterande celler binder till agens genom TLR (Toll-like receptors) som känner igen PAMP:ar (Pathogen-Associated Molecular Patterns) på mikrobers yta, samt genom scavenger-receptorer. intracellulärt antigen: TH-cellen -> TH1-cell (vissa TLR sitter på dendritiska cellers insida och kan därmed detektera ic agens) TH1 extracellulärt antigen: TH-cellen -> TH2-cell TH2 PAMP:ar är strukturer unika för kroppsfrämmande agens, t ex dubbelstränget RNA och flageller. aktivering av makrofager, CTL Femte symptomet: functio laesa (funktionsbortfall) – en följd av kardinalsymptomen aktivering av B-celler aktivering av makrofager, CTL aktivering av B-celler  LÄS MER! 

Intracellulära agens, makrofager och mördarceller utträde ur kärlet (diapedes) Vid igenkänning av intracellulärt agens differentierar och prolifererar TH-cellen (via autokrin IL-2-signalering) till TH1-subtyp TH IL-2 Den differentierade TH1-cellen går via cirkulationen till skadestället integrin selectin TH TH TH Selectiner och integriner i endotelväggen -> T-celler lämnar cirkulationen vid infektionsplatsen CTL Cytotoxisk T-lymfocyt känner igen agens syntetiserat i en virusinfekterad värdcell T-cellsreceptor MHC klass I Meanwhile… Klicka här för detaljer om igenkänningav virala agens! TH1 IFN- Granzym-perforin sätts ut från CTL Receptormedierad endocytos av värdcellen Aktivering av makrofag genom frisättning av IFN- och direkta CD40-CD40L-interaktioner Makrofagen dödar mikrober genom: ROS NO proteolytiska enzymer I cellen: perforin bildar por som släpper ut granzym från endocyterad vesikel till cytosol APOPTOS Granzym i cytosol: Till början Lokala reaktioner Extracellulära agens, B-celler och antikroppar

Presentation av intracellulära agens - detaljerna TCR och CD8-coreceptorn känner igen MHC-antigenkomplexet (”signal 1”) CD40-CD40L (t ex) utgör signal 2 CD8+ T-cell MHC klass I på ER-membran Virusinfekterad cell ER T-minnesceller Autokrin signalering via IL-2 -> proliferering och differentiering Vesikulär utsättning av MHC på cellytan Bindning till MHC klass I Klonal expansion av aktiverade CTL (”T-mördarceller”) Införsel i ER via TAP – Transporter Associated with antigen Processing syntes av viralt protein i värdcellen Granzym-perforinkomplex… Sätts ut av CTL – som i aktiverad form inte behöver co-stimulering… Receptormedierad endocytos i den infekterade cellen… Till början Lokala reaktioner Till intracellulära agens, makrofager och CTL Perforiner bildar por -> granzym till cytosol -> APOPTOS

Extracellulära agens, B-celler och antikroppsmedierade reaktioner KOMBINERAT MED EVOLUTIONÄRT TRYCK… SOMATISK HYPERMUTATION… TH2 OCH KLONAL EXPANSION... (dvs framselektion av B-cellsvarianter som producerar antikroppar med hög affinitet för det aktuella antigenet) aktivering Y IgM-antikroppar ut i cirkulation GER AFFINITETSMOGNAD! B-minnesceller (kan genom kloning ha en ”livslängd” på 60 år) B-minnesceller bildas plasmacell till benmärg Y membranbundet IgD Y antikroppar ut i cirkulation Class Switch Recombination -> olika immunoglobulintyper beroende på lokal och agens fritt antigen via lymfa HUMORALA IMMUNFÖRSVARET Neutralisering IgG: vanligaste svaret IgA: i slemhinnor IgE: allergireaktioner, parasiter Y Y Opsonisering (fagocytos av makrofag aktiverad via Fc-receptor) antigen Aktivering av komplementsystemet Y Opsonisering Leukocytrekrytering Membranattack Y Mastcellsaktivering (IgE) Y ADCC (NK-cell aktiverad via Fc-receptor) Till intracellulära agens, makrofager och CTL Lokala reaktioner Till början ADCC = Antibody-Dependent Cell-mediated Cytotoxicity