Opioider - farmakologi För Läkemedelskommittén i Kronobergs län Växjö den 16 december 2015 Ellen Vinge Specialist i klinisk farmakologi Landstinget i Kalmar län

Opiater och opioider Opiat: substans (alkaloid) som finns i opium Opioid: substanser med samma verknings- mekanism som opiater. En opioid kan vara naturlig, semisyntetisk eller helsyntetisk.

Opiumvallmo (Papaver somniferum) Morfin Kodein Noskapin Thebain Papaverin

Naar mand kand icke Soffue Från Christiern Pedersens bok ¨Om urtevand¨, Malmö 1534: Dw maat breende vand aff Hvide Valmuer naar de ere moxen mode / och dricke det aff om afftenē och morgonen tho eller tre skeder fulde / Och stryge der aff I neseborene Valmuevand skal man brende om Midsōmerss tide aff henis blomster blad oc topp / de hvide valmuer er best der til.

Laudanum = opium i söt sherry ¨Among the remedies which it has pleased Almighty God to give to man to relieve his sufferings, none is so universal and so efficacious as opium.¨ Thomas Sydenham, 1680 Morfin renframställdes 1806

Opioider stimulerar opioidreceptorer Tre huvudgrupper, med olika beteckningar: µmy (mu)MOR κkappaKOR δdeltaDOR Subgrupper/molekylära varianter finns. Oklart vad subgrupperna betyder kliniskt.

Opioidreceptorer Stimulering av en opioid-receptor ger: hämning av adenylcyklas aktivering av receptorstyrda K-kanaler hämning av spänningsstyrda Ca-kanaler aktivering av proteinkinas A (PKA) och fosfolipas Cβ (PLCβ ) Nettoeffekt: minskat utsläpp av neurotransmittorer. Källa: Goodman & Gilman 12th ed., 2011

Opioidreceptorer och effekter i djurförsök FunktionRec-typEffekt av agonist Analgesi  smärtlindring Respiration  minskar Gastrointestinal propulsion och  minskar sekretion Sedation  ökar Hypofyshormoner  minskad frisättning Källa: Goodman and Gilman’s farmakologibok, 12th Ed, 2011

Opioider Alla opioider binder till opioidreceptorer Olikheter finns i: Affinitet till receptorerna Selektivitet Agonist / Antagonist – egenskaper Farmakokinetik

Affinitet till receptorer  Morfin++++ Oxykodon++++ Fentanyl+++ BuprenorfinP-- Tramadol*+(+) Tapentadol*++ + agonist, - antagonist, P = partiell agonist *även amin-upptagshämmare Efter Goodman and Gilman’s farmakologibok, 12th Ed, 2011

Effekt av olika beredningsformer av ett analgetiskt medel. A = snabbt frisättande. B = långsamt frisättande.

Efter oral titrering: Genomsnittlig konsumtion av Dolcontin respektive OxyContin vid stabil dosering i 48 timmar (Mucci LaRusso et al. 1998)

Ett sätt att jämföra två opioider är att mäta dygnsåtgång vid stabil dosering efter titrering till adekvat smärtlindring Exempel: Genomsnittlig opioid-förbrukning med patientstyrd analgetikaterapi (PCA) postoperativt: morfin2-2,5 mg/tim ketobemidon2 mg/tim petidin20-25 mg/tim (Efter Tamsen et al. 1986)

DDD är ett mått för att jämföra konsumtion av läkemedel Definierade dygnsdoser (DDD) enligt WHO (dec 2015) Morfin, per os100 mg Oxikodon, per os 75 mg Tramadol, per os300 mg Tapentadol, per os 400 mg Fentanyl, transdermal 1,2 mg = mikrog Buprenorfin, transdermalt 1,2 mg = mikrog

Förskrivning av tabletter/kapslar på vanliga recept: vilken dos används? Förskrivningsstatistik från Kronoberg och Kalmar Mått: DDD per Dos DDD per Dos tom nov morfinKronoberg – alla arbpl0,120,11 Kalmar - Ortopedi - arbpl0,100,09 Kalmar - allmänläkare - arbpl0,13 0,12 oxikodonKronoberg – alla arbpl0,10 0,11 Kalmar - Ortopedi - arbpl0,08 0,07 Kalmar - allmänläkare - arbpl0,14

Morfin Referenssubstans. Standarddos för jämförelser: 10 mg i.v. eller s.c. Biotillgänglighet:Cirka 35% (10 – 50%) Passage över BBB:Begränsad. Efflux-transport. Halveringstid:2-4 timmar Metabolism:Glukuronidering Aktiv metabolit: Morfin-6-glukuronid

Kodein Biotillgänglighet:Cirka 80% Halveringstid:2-3 timmar Metaboliseras:Via enzymet CYP2D6 till morfin (!). Flera andra metaboliter. Variation i metabolism: Långsam (har defekt gen) Snabb (normal) Ultrasnabb (multiplikation av gen)

Oxikodon Biotillgänglighet: 60 – 87% Passage över BBB:Hög!!! (influx-transport) T1/2 vid normal njurfunktion: Cirka 3 tim Metabolism: via CYP2D6 till oximorfon (aktiv) via CYP3A4 till noroxikodon

Oxykodon: aktiv metabolit via CYP2D6 Oxykodon oxymorfon Noroxykodon CYP2D6 CYP3A4 Ytterst litet elimineras via njurarna Från Samer et al. Br J Pharmacol 2010 Oxymorfon är cirka 14 gånger mer potent än oxykodon

a) Vid hämning av CYP2D6 (t ex med paroxetin eller fluoxetin) eller vid brist på CYP2D6 Något högre plasmanivå av oxikodon, mycket lägre nivå av metaboliten oxymorfon. b) Vid hämning av CYP3A4 (t ex med klaritromycin) Cirka 2 gånger högre nivåer av oxikodon, högre nivåer av oxymorfon och lägre nivåer av noroxikodon. c) Trippelinteraktion: Vid kombination av a + b (hämning av både CYP2D6 och CYP3A4) OBS! Dubbel CYP-hämning kan ses med flera systemiska antimykotika. Cirka 3-5 gånger högre nivåer av oxikodon. d) Vid användning av enzyminducerande läkemedel (t ex rifampicin eller karbamazepin) Ökad metabolism av oxikodon, ökad bildning av oxymorfon. Oxikodon: Farmakokinetiska interaktioner

Metabolismen av oxykodon påverkas av CYP 2D6 genotyp (långsam, normal eller ultrasnabb metaboliserare?) substanser som hämmar CYP2D6, t ex: bupropion, fluoxetin, paroxetin, duloxetin, haloperidol CYP3A4: substanser som hämmar CYP3A4, t ex: klaritromycin, erytromycin antimykotiska medel för systemiskt bruk antivirala medel (HIV, Hepatit C) grapefruktjuice

Tramadol Biotillgänglighet: Cirka 75% Halveringstid:Cirka 7 timmar. Metabolism:Via CYP2D6 och CYP3A4 Aktiv metabolit:(+) - M1(O-desmetyltramadol)

Tramadol: enantiomerer och aktiva metaboliter Tramadol Metabolit M1 Metabolit M2 CYP2D6 CYP2B6 CYP3A4 M1 har opioid-effekter (±)-Tramadol hämmar upptag av serotonin och noradrenalin (+)-tramadol är är en svag opioid M1 och M2 elimineras via njurarna Från Clin Pharmacokinet. 2004;43(13):

Tapentadol (Palexia, Palexia Depot) Verkningsmekanismer: 1.agonist på MOR 2.hämmar återupptag av noradrenalin (NRI) Tapentadol anses ha effekt direkt, inte via metabolit. Biotillgänglighet: cirka 32 % Metabolism: Via glukuronidering Viss metabolism via CYP2C9 och CYP2C19 till N-desmetyltapentadol (13 %) samt via CYP2D6 till hydroxitapentadol (2 %) T1/2 efter intag av vanlig tablett är i genomsnitt 4 timmar (depottablett 5-6 timmar) Vid nedsatt njurfunktion ansamlas metaboliter. Vid nedsatt leverfunktion ses högre nivåer av tapentadol

Ketobemidon Biotillgänglighet: Cirka 35% från vanliga tabletter Cirka 45% från suppositorier Metabolism: Flera metaboliter, som har ingen eller ringa opioideffekt. Halveringstid: Cirka 2,5 timmar

Fentanyl Biotillgänglighet från plåster: cirka 90% från munslemhinna: cirka 25% av Actiq från magtarm-kanalen: cirka 33% Metabolism: hög, via CYP3A4 Interaktion: hög risk för interaktion med andra läkemedel som hämmar CYP3A4, t ex antimykotika, antivirala medel, vissa antibiotika, med flera. absorptionen via huden ökar av värme, t ex pga feber, bastubad, elektrisk filt, etc. Halveringstid: intravenöst:cirka 6 timmar i plåster: cirka 17 timmar

Mycket av den aktiva substansen finns kvar i ett begagnat fentanyl plåster Räkneexempel: Fentanyl Actavis depotplåster 50 mikrogram/timme (= DDD): 1 depotplåster frisätter: 1200 mikrogram per dygn = 3,6 mg/3 dygn 1 plåster med en yta: 15 cm 2 innehåller 8,25 mg fentanyl Mängd substans kvar i plåstret efter 3 dygn = 4,65 mg !!! OBS! Begagnade fentanylplåster ska destrueras!

Statistik över förskrivning av fentanyl-plåster: Genomsnittligt antal DDD per Dos (= 3-dygns-plåster) (en DDD = 1,2 mg/dygn = 50 µg/tim)

Statistik över förskrivning av fentanyl-plåster: Genomsnittligt antal DDD per Dos = 3-dygnsplåster (en DDD = 1,2 mg/dygn = 50 µg/tim) tom nov Riket pat2,572,462,412,402,382, Kronoberg - pat2,142,052,122,172,192, Kalmar - pat2,302,382,322,402,362,24