Neuromuskulära sjukdomar och motorikstörningar Anders Johansson Avdelningsläkare Neurologkliniken Akademiska sjukhuset 2010-04-27

Mål Uppkomst Förekomst Neurologiska symtom Förlopp Behandling Konsekvenser för aktivitetsförmåga och delaktighet i socialt liv Läsning: Neurologi, Aquilonius, Fagius, Liber 2006: Symtomlära 13-76, Neuromuskulära sjukdomar 112-118, Neuromuskulär transmissionsrubbning 131-137, Rörelsestörningar 258-276, handouts.

Dagens neurologiska sjukdomar ALS Polyneuropati Guillain-Barrésyndromet Myopati Myastenia gravis Dystonisjukdomar Huntingtons sjukdom Parkinsons sjukdom Multipel Systematrofi Progressiv supranukleär paralys

Adam, 55 år 55-årig rörmokare, tidigare frisk, motionerat mycket, röker ej, alkohol sparsamt, tar inga mediciner. Sen ungefär 3 månader märkt att han blivit svagare i höger hand. Det smög sig på, har kanske blivit lite sämre med tiden. Förra veckan satte han i halsen när han drack vatten. Talet kanske blivit lite hesare och långsammare. Inga andra symtom.

Petra, 60 60-årig kvinna med tablettbehandlad diabetes, ryggbesvär som föranlett sjukpension, slutat röka, dricker vin till helger. Sämre känsel i fötterna, går lite ”som på kuddar” sen ungefär ett halvår tillbaks.

Bengt-Göran, 35 35-årig man som varit förkyld för 2 v sen, men annars tidigare frisk. Igår började det sticka smärtsamt i fötterna, och idag snubblar han på fötterna som blivit svaga. Känner sig lite svag i händer också.

Maja, 50 En 50-årig lantbrukarhustru med knäsmärtor, men annars frisk har senaste halvåret blivit ”allmänt klen”, fått svårt hänga tvätt, svårare att ta sig upp ur låga stolar och måste rulla över på sidan för att sätta sig upp från liggande.

Madeleine, 35 En 35-årig kvinna med hypotyreos har sedan några månader med smygande debut varit allmänt trött och svag. Det har kommit och gått lite, bäst på morgonen. Sen några dagar dubbelseende, får tvål i ögat när tvättar sig, talar lite sluddrigt och nasalt, svårt att le normalt.

ALS I. Prognos II. Etiologi III. Patofysiologi IV. Typiska fynd V. Utredning VI. Behandling VII. Forskning

I. ALS Prognos Medelöverlevnad 2-4 år (andningssvikt) Debut vanligen 45-60 års ålder Cirka 20% lever 5 år efter symtomdebut Cirka 10% lever 10 år efter symtomdebut Sämre prognos:Bulbär debut, hög ålder vid diagnos, tidiga andningssymtom

ALS forts II. Incidens: 1-2/100 000. Prevalens: 4-10/100000. III. Etiologi: ? Tydligt ärftlig 5-10%, miljö? IV. Patofysiologi: Relativt selektiv degeneration av både övre och nedre motorneuron. Apoptos av neuronen. Felande neurofilament. Viss glios.

Vad drabbas vid ALS?

IV. Typiska fynd 1. Högre funktioner: Tvångsgråt/skratt. 2.Kranialnerver: Svårt hålla kvar luften i munnen när blåst upp kinder och ska knipa med munnen. Tungfascikulationer och -atrofi. Stegrad masseterreflex. Bulbär / pseudobulbär dysartri; ofta nasalt el hest tal. Anamnestiska sväljningssvårigheter.

Typiska fynd forts 3. Motorik: Atrofier, pareser, fascikulationer, spasticitet. 4. Reflexer: Sedv senreflexer stegrade och/eller bortfallna. Pos Babinski. Pos palmomental, läppreflex, finger-flexor-reflex. Kom ihåg att 80% har limb onset och 20% har bulbär debut.

V. Utredning 1. Anamnes och status: a) övre och nedre motorneuronpåverkan utan andra statusfynd. b) Statusfynd från flera regioner. c) progredierande förlopp. 2. Neurofysiologi; EMG, neurografi, MEP. 3. Lp 4. Ev MRT ryggmärg

VI. Behandling Livsförlängande: Rilutek 50 mg 1x2. Ca 3 mån förlängd överlevnad på 18 mån. PEG mot malnutrition. BiPap mot hypoventilation. Symtomatisk: Salivation, muntorrhet, spasticitet, tvångsgråt/skratt, sväljningssvårigheter, nattlig hypoventilation, depressiva reaktioner. Omhändertagande: ALS-team

ALS och psykiska funktioner ”The ALS patients - Why are they so nice?” Psykologiska svårigheter; kris, depressiva reaktioner Mild kognitiv funktionsnedsättning; uppmärksamhet, arbetsminne, verbalt flöde, koncentration. EJ allvarlig minnesstörning Koppling till frontotemporal demens underskattad? Kliniska intrycket: intakt intellektuell funktion

Symtomatisk behandling Salivation: 1. Scopodermplåster effektivt. 2. Tryptizol 25 mg 1/2-2 tabletter. 3. Strålbeh parotis. 4. Botulinumtoxin i parotis används, ngt tveksamt med tanke på att salivationen orsakas av sväljningssvårigheter och detta kan förvärras.

Symtomatisk behandling forts. Segt slem/Muntorrhet: 1. BT Acetylcystein 200 mg vb. 2. Munfuktgel Spasticitet: 1. Sjukgymnastik. 2. Baklofen. 3. Vid muskelkramper ev Stesolid vb, exv tn om nattliga benkramper. 4.Ev Sirdalud.

Symtomatisk behandling forts Tvångsgråt/skratt: T Cipramil 20 mg 1-2x1 brukar hjälpa på första tabletten. Sväljningssvårigheter: PEG Nattlig hypoventilation: BiPap

VII. Etiologi Etiologi: Hypoteser varierat i popularitet genom åren. SOD1-mutationen präglat mycket av forskningen. Glutamatexcitotoxicitet, oxidativ stress, virus(enterovirus), autoimmunitet, relativ hypoxi hos metabolt krävande motorneuron, tillväxtfaktorstörning, toxiner, protein aggregation, defekt axonal transport, negativ inverkan från astrocyter och microglia, inflammation. http://urn.kb.se/resolve?urn=urn:nbn:se:uu:diva-102040 Search for Biomarkers in ALS and Parkinson´s Disease Positron Emission Tomography and Cerebrospinal Fluid Studies (Anders Johansson 2009)

Polyneuropati Funktionsnedsättning samtidigt i många perifera nerver med symmetrisk och främst distal utbredning Vanligen långsam, kronisk utveckling - månader, år.

Polyneuropatisymtom Bortfall Retning domning/känselnedsättning dominerar vanligen slappa pareser med muskelatrofier vanligen ej särskilt uttalade reflexbortfall eventuellt autonoma bortfall Retning parestesier, dysestesi smärta

Patologi Axonopati Myelinopati dvs axonal degeneration, de flesta Myelinopati segmentell demyelinisering, ett fåtal Neurografi påvisar sänkta ledningshastigheter, amplituder eller bortfallna svar EMG kan påvisa neurogent bortfall

Orsaker till polyneuropati 1(2) Systempåverkan - metabolisk, immunologisk, toxisk Hereditära polyneuropatier Charcot-Marie-Tooth Systemsjukdomar diabetes - autonom dysfunktion vanlig Fjärreffekt av cancer Uremi mm mm Bristsjukdomar B12

Orsaker till polyneuropati 2(2) Gifter Alkohol Lösningsmedel Läkemedel ex Vinkristin (Oncovine®) Immunoneuropatier Guillain-Barrésyndromet - en akut polyneuropati Kronisk inflammatorisk demyeliniserande polyneuropati, CIDP Polyneuropati utan känd orsak

Guillain-Barrésyndromet Akut inflammatorisk demyeliniserande polyneuropati Incidens ca 2/100 000 Typisk bild: akut polyneuropati, omfattande både långa och korta nerver, inkl kranialnerver, med främst motoriskt bortfall och god spontan prognos > 2/3 har en banal viros 1-3 veckor före debut

Guillain-Barré forts Ofta parestesi/smärta initialt Motoriskt bortfall tillkommer och dominerar kan bli utbredda slappa pareser, inkl kranialnerver, andningsförlamning, autonoma symtom Reflexbortfall Typiskt progress 1-2 veckor, kort platå, långsam förbättring många veckor

Guillain-Barré forts Patologi: segmentell demyelinisering Likvor: proteinökning utan cellstegring EMG: Nedsatta ledningshastigheter Etiologi: Immunologiskt angrepp, osäkert exakt hur Prognos: God trots uttalade pareser vid max ca 10% restsymtom av betydelse Mortalitet <5 %

Guillain-Barré forts Behandling allmän vård, profylax mot liggsår, tromboser, kontrakturer, andningsvård, ev respirator Intravenösa immunoglobuliner Plasmaferes Sjukgymnastik

Muskelsjukdom - Myopati Muskelsvaghet och atrofi Vanligen proximal lokalisation, dvs bäcken- och skuldergördel, nacken. Vaggande gång. Svårt resa sig ur stol, liggande - rullar upp. Normal känsel. Senreflexer nedsatta motsv svagheten. Babinski neg.

Diagnos myopati Klinisk bild EMG - myopatitecken. Normala ledningshastigheter Muskelbiopsi Muskelenzymer i blod - ASAT, ALAT, CK, LD Myoglobin Genetisk analys Många olika orsaker till myopati finns: inflammatoriska, toxiska, endokrina, hereditära

Myastenia gravis Defekt neuromuskulär transmission i motoriska ändplattan förlust av acetylkolinreceptor nedsatt funktion i kvarvarande Ach-receptorer ger för liten effekt av frisatt acetylkolin

Myastenia gravis Prevalens: 15/100000; alla åldrar, topp 20-30 års ålder Orsak: Autoimmun, antikroppar angriper acetylkolinreceptorerna Symtom: Muskulär uttröttbarhet, all tvärstrimmig muskulatur kan drabbas; ögon, extremiteter, gom-svalg

Myastenia gravis Diagnos anamnes: uttröttbarhet, variabilitet kliniskt test av uttröttbarhet EMG med specialtekniker Antikroppar mot acetylkolinreceptorer Test med snabbverkande kolinesterashämmare (edrofonium) Prognos: spontana variationer, med behandling begränsade symtom som ej är handikappande

MG beh Behandling kolinesterashämmare Mestinon® Kortison, immunosuppressiva, cytostatika, ev plasmaferes Tymectomi

Parkinsons sjukdom och andra motorikstörningar Anders Johansson

Rörelsestörningar allmänt Pares spastisk - övre motorneuronskada reflexstegring, extension ben, flexion arm, hastighetsberoende tonusstegring slapp - nedre motorneuron, neuromuskulär transmission eller muskel funktionell: psykologiska faktorer variabel, avledbar; normalfunktion påvisbar

Ataxi koordinationsstörning - cerebellum eller dess förbindelser Apraxi oförmåga genomföra en meningsfull rörelsesekvens, trots att pares eller koordinationsstörning ej föreligger, en oförmåga att förstå ”rörelsens själva idé” ffa dominanta hemisfärens parietallob

Hyper- resp Hypokinetiska rörelsestörningar HYPERKINETISKA Tremor Chorea Ballism Dystoni Atetos Myoclonus Tics Stereotypier Akatisi Hemifacialisspasm HYPOKINETISKA Bradykinesi / hypokinesi Rigiditet Postural störning

Hyperkinetiska störningar Tremor - skakning parkinsonistisk vilotremor, 4-6 Hz postural tremor aktionstremor (essentiell,fysiologisk eller cerebellär tremor) Chorea - oregelbundna, oförutsägbara korta ryckande rörelser, oftast liten amplitud vanligen distala, allt från milda symtom till allvarlig chorea som stör tal, sväljning, kroppshållning, gångförmåga Atetos långsammare, flexion-extension händer, vridande av extremiteter och bål, ofta vid CP-skada Hemiballism proximala, plötsliga, ”kastande” rörelser i ena sidans extremitet

Hyperkinetiska störningar Myoclonus avgränsade, snabba ofrivilliga muskelryckningar Tics mycket snabba, lokaliserade, upprepade hyperkinesier i en i övrigt normal motorik. Vanligen tvångsmässiga volontära rörelser Akatisi motorisk viljemässig aktivitet för att mildra kontinuerlig obehaglig känsla, vanligen neuroleptikautlöst.

Hyperkinetiska störningar Dystoni Ofrivillig rörelsestörning karakteriserad av upprepade och ihållande muskelkontraktioner som orsakar vridande rörelser eller onormala kroppsställningar. Kan medföra: myoclonus, tremor, bradykinesi

Dystoni - distribution Fokal Blefarospasm oromandibulär spasmodisk dysfoni adductortyp abductortyp cervikal skrivkramp Segmentell Två eller fler sammanhängande lokaler exv Meige´s Multifokal exv blefarospasm + bendystoni Generaliserad flera områden inkl benen

Hur vanligt är dystoni? Rochester, Minnesota (Nutt et al Mov disord 1998) 3.4 / 100 000 generaliserad 29.5 / 100 000 fokal ESDE (J Neurol 2000) 8 europeiska länder 15.2 / 100000 dystoni varav 11.2 /100000 lokaliserade Baserad på vuxenklientel, btx-kliniker kan ha underskattat förekomst Cervikal dystoni 2,3-13/100000 (Defazio 2007)

Huntingtons sjukdom Prevalens 6,7 / 100 000, överlevnad variabel, ca 15 år efter diagnos, debut främst 30-40 års ålder Dominant ärftlig; stark penetrans, (CAG-repeat kromosom 4), nervcellsdegeneration striatum Hyperkinesier - chorea fingrar och tår, ögonbrynshöjningar, muntrutningar, svajande huvudrörelser, med tiden uttalad dysartri Personlighetsförändring paranoia, aggressivitet Kognitiva symptom Effektiv behandling saknas

Huntington och dysartri Initialt hypofoni med oregelbunden rytm relaterat till störd respiratorisk koordination Försämras till oförståeligt tal, kan inte hålla kvar positioner, exv inte hålla kvar tungan utsträckt Kommunikationshjälpmedel, exv album med personliga bilder underlättar

Hypokinetiska rörelsestörningar Bradykinesi / hypokinesi Svårt initiera rörelser (ger färre rörelser), sjunkande amplitud och frekvens vid upprepade rörelser hypomimi, micrografi, hypofoni, monotont tal, nedsatt blinkfrekvens, nedsatt armpendel vid gång, svårt initiera rörelser Rigiditet ökad muskeltonus, lika för flexion och extension, känns under passiva rörelser Postural störning typiskt semiflekterad parkinsonistisk hållning

Paul Richer 1874 - 1888

Allmänt Parkinsons sjukdom Incidens 4.5-19:100 000 Prevalens 100-200/100 000 Över 65 år: ca 1% Män lite oftare än kvinnor Degeneration av dopaminerga nigrostriatala neuron av okänd orsak MPTP forskningsmodell Högt kaffeintag och rökning skyddar??

Basala ganglier och cortex cerebri

Symtom vid Parkinsons sjd Motoriska Kardinalsymtom: 1. Tremor 2. Akinesi 3. Rigiditet Störd jämviktskontroll Psykiatriska Dysautonomi svarar på dopaminerg medicinering

II. Motoriska symtom 1(4) Vilotremor 4-8 Hz Rigiditet extremiteter, haka, läppar (sällan huvud) mindre under rörelser värre vid stress Rigiditet kugghjul seghet vid passiva rörelser lika mycket i båda rörelseriktningar förvärras vid samtidig kontralateral rörelse

Motoriska symtom 2(4) Hypokinesi: rörelsearmod, färre och långsammare rörelser: ansikte, blinkfrekvens, kroppsspråk, armpendel vid gång, kortare steg Förändrad kroppshållning semiflekterad, ofta lite åt sidan Låsningar/freezing/festinationer igångsättningssvårigheter, riktningsändringar, effekt av cueing

Motoriska symtom 3(4) Jämviktskontrollstörning Dyskinesier ”dålig balans” innan behandling eller när varit sjuk länge Dyskinesier överrörlighet, slingrande vridande tecken på hög medicinnivå för stunden

Motoriska symtom 4(4) Dystoni Rastlösa ben muskelkramp, ofta ben eller hand ofta smärtsam, ofta efternatt sannolikt effekt av svängande medicinnivå Rastlösa ben Periodiska benrörelser i sömnen Dysfagi Dysartri

3 5 TIDIG FAS KOMPLIKATIONSFAS SYMTOMUTVECKLING MED L-DOPA BEHANDLING TREMOR RIGIDITET HYPOKINESI KOMPLIKATIONSFAS DYSKINESIER SYMTOMFLUKTUATIONER PSYKISKA SYMTOM SYMTOMFÖRBÄTTRING ÅR 3 5 SYMTOMUTVECKLING UTAN TERAPI

Tidig sjukdom hyperkinesi normal motorik hypokinesi L-DOPA

SENARE FAS hyperkinesi normal motorik hypokinesi L-DOPA

AVANCERAD FAS hyperkinesi Normal motorik hypokinesi L-DOPA

Förutsägbara fluktuationer tex ”dosglapp” Efter fem års sjukdom har omkring hälften av L-dopa behandlade patienter utvecklat symtomfluktuationer akinesi normal motorik dyskinesi Förutsägbara fluktuationer tex ”dosglapp” Icke förutsägbara fluktuationer tex ”on-off”

III. Icke-motoriska symtom 1(4) Mjälleksem Förstoppning Salivation, dregling Blåsrubbning Ortostatism Svettningar Hyposmi Aptitstörning Smärta

Icke-motoriska symtom 2(4) Sömnrubbningar: Excessiv dagtrötthet Insomnia REM-sleep behavioural disorder Depression (30-50%) Apati (10% isolerat, 30% del av depression) Ångest (40%) Hallucinos Vanföreställningar; psykos

Icke-motoriska symtom 3(4) Kognitiv svikt: Tip-of-the-tongue Svårt verbalisera Impulskontrollstörning Spelmissbruk (dopaminagonister) hypersexualitet ”compulsive shopping” ”compulsive eating” Punding plockar sönder, fascinerad av meningslösa aktiviteter)

Icke-motoriska symtom 4(4) ”Blödighet, emotionell inkontinens” Konfusion (=förvirring) Demens

Behandling Parkinsons sjukdom Vilka behandlingar finns och hur fungerar de? När behandla varför? Behandling vid diagnos, tidig och sen komplikationfas Något om biverkningar och associerade symtom

MAO-B TH L-AAD Tyrosin L-dopa Dopamin Dopaminreceptor COMT COMT

Madopark Eldepryl Apomorfin Sinemet Selegilin Pravidel Duodopa Cabaser Stalevo Requip Sifrol MAO-B TH L-AAD Tyrosin L-dopa Dopamin Dopaminreceptor COMT COMT Comtess (Tasmar) Motilium Amantadin Antikolinergika ECT Stereotaxi Fysioterapi

När behandla varför? Symtomatisk; ej visat bromsande eller bot, men sannolikt gynnsamt om relativt tidigt insatt. Bäst effekt på hypokinesi och rigiditet. Gyllene år vs ev risk dyskinesier. Ingen riktig konsensus finns för hur man ska behandla. Dopaminersättning viktigaste sättet

Behandling tidig fas Om patienten har funktionsinskränkande symtom L-dopa i de flesta fall Dopaminagonist monoterapi prövas ofta hos unga Eventuellt årlig dosökning

Behandling tidig komplikationsfas Sprid dygnsdosen l-dopa på fler tillfällen Vattenlöslig l-dopa vid behov Depotberedning l-dopa till natten Tillägg COMT-hämmare eller dopaminagonist

Behandling sen komplikationsfas Maximal dosspridning (så ofta patienten tolererar) Förenkla behandling, väga vinst mot bieffekter = l-dopa, överväga sätta ut agonister/antikolinergika Apomorfin subcutan infusion eller ”rescue injections” Kontinuerlig duodenal l-dopa Deep brain stimulation

Vanliga biverkningar Illamående/aptitförlust: titrering, lägsta effektiva, till maten, annat preparat, Motilium. Ortostatism: Sätt ut andra bidragande mediciner. Annat preparat. Hallucinationer: Lägsta effektiva dos, monoterapi, Seroquel (quietapin), Leponex (clozapin)

Associerade symtom viktiga att uppmärksamma Depression Obstipation Ortostatism Störd jämviktskontroll Demens

Stereotaktisk neurokirurgi Talamusstimulering effekt på: tremor Pallidotomi/-stimulering effekt på: dyskinesier, rigiditet, akinesi, tremor Subtalamikusstimulering effekt på: akinesi, rigiditet, tremor, dyskinesier

Några differentialdiagnoser Essentiell tremor (skakar huvud, händer, röst) Depression Medikamentellt betingad parkinsonism Diffus Lewy Body sjukdom Normaltryckshydrocephalus Status lacunaris Atypisk parkinsonism (Parkinson plus-syndrom): Progressiv Supranukleär Paralys Multipel systematrofi Olivopontocerebellär degeneration (MSA-C), Striatonigral degeneration (MSA-P) Corticobasal gangliedegeneration

MSA översikt 1. Historik 2. Vad i nervsystemet drabbas? 3. Förekomst 4. Symtom 5. Behandling

1. Historik Äldre beskrivningar: Olivopontocerebellär atrofi (1900), Striatonigral degeneration (1960), Shy-Drager syndrom (1960), Idiopatisk ortostatisk hypotension. 1969 första gången termen MSA användes 1989 Cytoplasmatiska inklusioner i gliaceller vid MSA beskrivet första gången. 1998 förstod man att inklusionerna innehåller alfa-synuclein, en ”synucleinopati” 1989 Diagnoskriterier föreslagna 1998 konsensus diagnoskriterier

3. Förekomst 9 nya fall på 14 år i Olmstead County, inga före 50 års ålder, gav incidens 0-6 per 100 000 invånare per år. Om bara >50 år räknades, 3 per 100 000 per år. Förekomst: 1-9 per 100 000 invånare. Ungefär lika ovanligt som ALS eller Huntingtons sjukdom, jämför med Parkinson ca 150 per 100 000. Miljöriskfaktorer spelar sannolikt större roll än vid PD eftersom MSA är helt sporadisk, men ingen enskild miljöfaktor har ännu visats öka eller minska risken. Både män och kvinnor, debut oftast 50-60 åå. Överlevnad varierar mycket, medel 6-9 år men över 15 år förekommer

4. Symtom Autonom dysfunktion ortostatism (symtomgivande hos 68%) vattenkastningsbesvär täta trängningar ofullständig tömning impotens nedsatt svettfunktion förstoppning Parkinsonism Cerebellär ataxi Corticospinal påverkan

Symtom - detaljerat Förlångsamning och färre rörelser Stelhet (rigiditet) Småryckig skakning i framsträckta händer Dystoni i runt mun, i ansikte och nacke Dropped head - nackmyopati Dålig balans tidigt Cerebellär skada ger ataxi i tal och extremiteter och ögonrörelseproblem REM-sömns-beteendestörning Hastig försämring skiljer från Parkinsons

Symtom forts Dysartri med tal präglat av spänd, skälvande, tyst, oregelbunden, ljus, sluddrande stämma Stridor, ofrivilliga djupa suckar och gäspningar, sömnapnéer, ökad/nytillkommen snarkning Axial dystoni, Pisa-syndrom, camoptocormia Kalla händer och fötter utan svettfunktion, blå händer (Raynaud-fenomen) Emotionell inkontinens (reflexgråt/skratt) Reflexstegringar, Babinskis tecken

5. Behandling Läkemedel Parkinsonism Fokal dystoni och dregling levodopa/dopaminagonister (90% tappar hjälpen) amantadin (3:e handsalternativ, dålig evidens) Fokal dystoni och dregling botulinumtoxininjektioner Ortostatism Florinef, gutrone, ev orstanorm Urinträngningar Detrusitol

Behandling forts Fysioterapi / sjukgymnastik / kontrakturprofylax Logopedisk; tal och kommunikation Arbetsterapeutisk; hjälpmedel Perkutan Endoskopisk Gastrostomi (PEG) Rullstol Tracheostomi eller CPAP för stridor Stöd, gott allmänt omhändertagande!

Progressiv Supranukleär Paralys Förekomst: Ungefär lika ovanligt som MSA Prognos: sämre än för PD, ungefär som för MSA Symmetrisk axial parkinsonism (bradykinesi/rigiditet) som svarar dåligt på behandling Blickpares Jämviktskontrollrubbning första året av sjukdom Tidig dysartri, dysfagi Tidig kognitiv dysfunktion apati, nedsatt abstrakt tänkande, verbalt flöde, frontala tecken