Nya läkemedel vid typ 2 diabetes 1 SFSD-symposium, 8 april 2016 Jan Eriksson Inst f Medicinska Vetenskaper, Uppsala Universitet och Sektionen för Endokrinologi, Diabetes och Metabolism, Akademiska Sjukhuset

Ca 350 miljoner patienter med diabetes i världen. – Ca 90% typ % typ 1. Förväntas öka till 450 milj till år 2030 Typ 2-diabetes orsakas av kombination av livsstil och ärftlighet Ökad förekomst av typ 2-diabetes kopplas till ökad fetma-förekomst Diabetes– ett globalt folkhälsoproblem *Prevalence according to IDF

From Mokdad et al, JAMA 2003 Obesity is a major driver of type 2 diabetes Prevalens av diabetes och fetma i USA

Metabolt syndrom leder till hjärtkärl- sjukdom Hjärtkärl- sjukdomar Blodfetter Diabetes Blodtryck Kaloriöverskott Fetma

Multipla riskfaktorer och dödlighet i hjärtkärl- sjukdom vid typ 2 diabetes Riskfaktorer: S-kolesterol >200 mg/dl, rökning, SBP >120 mmHg Stamler J et al Diabetes Care 1993;16: Ingen En Två Alla tre Ej diabetes Diabetes Hjärtkärl-dödlighet per person-år

6 Diabeteskomplikationer Utveckling av kroniska komplikationer vid diabetes är den viktigaste faktorn för patientens funktionsnivå, livskvalitet och livslängd Makroangiopati Mikroangiopati – retinopati, nefropati, neuropati Diabetes är associerad med ökad risk för: hjärtkärl-sjukdom 2-3 ggr blindhet ca 10 ggr – men numera allt mindre risk gangrän och benamputationer ca 20 ggr njursvikt – diabetes idag vanligaste orsaken

Diabeteskomplikationer och riskfaktorer Mikroangiopati (Ögon, njurar, nerver) Blodglukos (HbA1c) Blodtryck Rökning (Lipider, Fetma) Makroangiopati (hjärtinfarkt, stroke, perifera kärl) Blodtryck LDL-kolesterol Blodglukos (HbA1c) Rökning Fetma

8 Behandlingsmål Symptomfri patient Förhindra/fördröja utvecklingen av kroniska komplikationer Lindra kroniska komplikationer God livskvalitet på kort och på lång sikt Multifaktoriell intervention – mot alla riskfaktorer

Punktlista nivå 1: Century Gothic, normal 19pt Nivå 2: Century Gothic normal 19pt Rubrik: Century Gothic, bold 33pt Förteckning över indikatorer och målnivåer för diabetesvård. Nationella riktlinjer Nummer NamnMål Indikator A1 Dödlighet i hjärt-kärlsjukdom– Indikator A2 Amputation ovan fotled– Indikator A3 Patienter med diabetesnefropati som påbörjat aktiv uremivård – Indikator A4 Dödföddhet och neonatal dödlighet bland enkelbörder – Indikator A5 Allvarliga fosterskador– indikator A6 Förekomst av proliferativ diabetesretinopati – Indikator A7 Laktacidos vid metforminbehandling– Övergripande indikatorer för diabetesvård Riktlinjespecifika indikatorer för diabetesvård NummerNamnMål Indikator E1 Diabetesutbildad sjuksköterska – Indikator E2 Gruppbaserade utbildningsprogram givna med stöd av personal med ämneskompetens och pedagogisk kompetens – Strukturindikatorer för diabetesvård Numm er NamnMål Indikator F1* Hur jag mår, hanterar min diabetes och hur diabetes påverkar mig och mitt liv – Indikator F2* Tillgång till och erfarenheter av hjälp och stöd från diabetesvården – Patientrapporterat utfall NummerNamnMål Indikator B1HbA 1c < 52 mmol/mol– Indikator B2HbA 1c > 70 mmol/molTyp 1: < 20 %. Typ 2: <10 %. Indikator B3Blodtryck < 140/85 mm HgTyp 1: ≥ 90 %. Typ 2: ≥ 65 %. Indikator B4Statinbehandling vid diabetes efter graden av risk för hjärt-kärlsjukdom – Indikator B5Uppmätt makroalbuminuri– Indikator C1FotundersökningTyp 1: ≥ 99 %. Typ 2: ≥ 99 %. Indikator C2ÖgonbottenundersökningTyp 1: ≥ 98 %. Typ 2: ≥ 96 %. Indikator C3Mätning av albuminutsöndring i urinen – Indikator D1Utövande av fysisk aktivitet– Indikator D2Icke-rökare bland personer med diabetes Typ 1: ≥ 95 %. Typ 2: ≥ 95 %.

Bidragande orsaker till T2D Betacells-svikt och insulinresistens Ärftliga faktorer – Gener – Gen-modifiering (epigenetik) Miljö och livsstil – Kost – Fysisk aktivitet – Övervikt – Stress – Tobak – Vissa läkemedel 10 Glukos-transportörer på fettceller Kontroll Takrolimus

Insulin- produktion Insulin- behov Hyperglykemi Behandling av typ 2-diabetes – sjukdomsförloppet är grunden – relativ insulinbrist orsakad av insulinresistens och betacells- svikt Progression över tid Normoglykemi IGT/IFG Diabetes Tablett- svikt Insulin sensitizers Insulin-substitution ß-cell – skydd/regeneration Insulin-sekretagoger Livsstil

Viktiga organ vid 2-diabetes = Mål för läkemedel 12 From Tahrani AA, Lancet 2011 Bukspottkörtel Muskler Hjärna Lever Njurar Fettväv Tarm Högt blodsocker GLP-1 Metformin Insulin TZD SGLT2-i Metformin Insulin TZD SU GLP-1 DPP4-i GLP1 Insulin Metformin Insulin TZD

13 Kost + Motion Behandling av typ 2-diabetes – stegvis ökande Tablett-läkemedel: 1) Metformin 2) + SU, DPP4i, TZD, SGLT2 Tid Beta-cellsvikt Insulin GLP-1 Injektioner

14 Mål: efterlikna insulinets normala effekter Ex basal-bolus insulinbehandling Polonsky et al Normal insulinnivå Måltid Insulin (mU/l) Basinsulin Måltidsinsulin

Patient Leonard Thompson 6-25 Januari 1922 – INSULIN!!! Can Med Ass J 1922;2(March): Ketonuri Glukosuri ↕ Blodglukos

Utveckling av insulininjektioner 1970-talet – Engångssprutor 1985 – NovoPen 1989 – PenSet/Novolet första engångspennan

Insulinanaloger Kortverkande insulinanalog (monomert) – Humalog ®, insulin, lispro (Eli Lilly & Co) – Novorapid ®, insulin aspart, (NovoNordisk) – Apidra ®, insulin glulisin, (Sanofi-Aventis) Likartade egenskaper, ’me too’ produkter Långverkande insulinanaloger (större skillnader) – Glargin, Lantus ® (Sanofi-Aventis), biosimilarer – Levemir ®, detemir (NovoNordisk) – Tresiba ®, degludec (NovoNordisk) Större skillnader Två-fasinsulin insulinanalog (NPH princip) – Humamix ®, ”insulin lispro” (Eli Lilly & Co) – Novomix ®, ”insulin aspart” (NovoNordisk) Insulin-hexamer = 6 insulinmolekyler

A-kedjan B-kedjan Förlängning Arginin 30 Utbyte Asparagin Glycin 21 Lantus ® - molekylen

Levemir ® verkningsmekanism Alb: serum albumin Distribution Absorption Receptor interaktion Alb HSA Penna Alb kapillär Alb IR

Insulin degludec (Typ 1-diabetes) - Tresiba ® DesB30 Insulin Glutamic acid link to hexadecandioyl(16- carbon) Alla hypoglykemier Nattliga hypoglykemier Heller et al Lancet 2012; 379: 1489–97 HbA1c Tresiba vs Lantus till natten

Effekt av olika insulinsorter Humalog, Novorapid, Apidra Levemir Insulatard Actrapid Lantus

Moderna insulinregimer vid typ 2 diabetes Morgon (7-8)Lunch (11-13)Middag (17-18)Kväll(21-23) Evidensbaserade regimer Metformin (eller SU/DPP4/GLP1+metformin ?)NPH* Tvåfasinsulin(Tvåfasinsulin eller kort analog) Tvåfasinsulin Kort (analog) NPH* Övriga skräddarsydda regimer, exempel Tvåfasinsulin Kort (analog) NPH* *Vid nattlig hypoglykemi: Glargin/detemir (långverkande analoger) Vid nattlig hypoglykemi med Glargin- ge injektionen tidigare på dagen. I sista hand degludec

Insulinbehandling i praktiken Vanligaste dosintervall: E/kg/dygn Dosen förändras över tid, oftast på grund av förändrad insulin-känslighet. Dosen också beroende av endogen insulin- produktion (progression av T2D). Insulin-principer Typ 1-diabetes – substitutionsterapi –Multipla injektioner 3-5+ per dygn –Insulinpump Typ 2-diabetes – glukossänkande läkemedel –Ett ’tillägg’

24 Översikt diabetesläkemedel förutom insulin Metformin Sulfonylurea Glinider Alfaglukosidas-hämmare Glitazoner Glucagon-like peptide-1, GLP-1 Dipeptidyl-peptidas-4 (DPP-4)-hämmare Natrium/glukostransportör-hämmare (SGLT2)

25 Metformin Förbättrat glukosupptag i muskler och minskad glukosbildning i levern Kontraindicerat vid njur- och lever-svikt, hypovolemi. – Risk för laktatacidos ! Viss viktminskning /neutralt Gastrointestinala biverkningar hos >20% Har funnits i över 50 år! Förstahandsval – positiva outcomes-data (kärlkomplikationer)

26 Sulfonylurea Flera olika finns; tex glibenklamid, glimipirid, glipizid Stimulerar insulinfrisättningen Viktökning vanlig Gastrointestinala biverkningar, hudreaktioner, hypoglykemi

Behandlingsrekommendationer, typ 2 ADA&EASD (Inzucchi et al, Diabetologia 2015)

Effekt på flera riskfaktorer önskas DPP4 = dipeptidylpeptidas 4, GLP1 = glukagonliknande peptid 1 1.Tahrani AA, et al. Lancet. 2011: 378(9786): Tanaka T, et al. Curr Opin Nephrol Hypertens.2011:20(5): Chu NV, et al. Diabetes Care. 2002;25(3): Wagner H, et al. Diabetes Care. 2006;29(7): Boyne MS, et al. Diabetes Care. 1999;22 Suppl 3:C Nathan DM, et al. Diabetologia 2009;52:17–30; 7. Cefalu WT. Nature 2007;81:636– Forxiga SPC HbA1c Hypoglykemi -risk BlodtryckKroppsviktCV-risk Insulin Hög –? Sulfonylurea Hög – ? Metformin Låg – α-glukosidashämmare Låg – –? Glitazoner Låg ? Gliptiner (DPP4-hämmare) Låg ?–? GLP1-agonister Låg ? SGLT2-hämmare Låg

Förslag till behandlings-steg Upptrappande när behandlingsmål ej nås 29 Metformin Om risker beaktats Magtarm-biverkningar, går nästan alltid att undvika SUDPP4GLP1InsulinSGLT Om speciella skäl, ex Övervikt Hypoglykemier Kombination av 3 av ovanstående. Alternativt förstärkt insulinbehandling Tillägg av:

Behövs nya diabetesläkemedel? Typ 2-diabetes Stoppa/bromsa sjukdomen – Rädda beta-celler (insulinproduktion) – Öka insulinkänslighet – Minska bukfetma Typ 1-diabetes Bevara eller återskapa beta-celler – Stoppa förlust eller öka nybildning – Transplantation (ö-celler, bukspottskörtel) All diabetes Förebygga och behandla komplikationer Mindre biverkningar, ex hypoglykemi Enklare behandling, ex icke-invasivt insulin, oralt insulin resp GLP1 30

β-cells respons  -celler:  Postprandiell glukagon sekretion. β-celler: Förstärker glukosberoende insulinsekretion. Effekter av GLP-1 Adapted from Baggio LL, et al. Gastroenterology 2007;132:2131–57; Lovshin JA, Drucker DJ. Nat Rev Endocrinol 2009;5:262–9.. GLP-1 frisätts vid födointag Ökar mättnadskänsla och minskar aptit. Lever:  Glukagon minskar hepatisk glukosproduktion.  Fördröjer magtömning. β-cells belastning

32 Behandlingskoncept GLP-1 eller DPP4- hämmare Fördelar – och möjliga indikationer Ökad insulin-produktion Minskad glukosproduktion i levern Bevarad beta-cells funktion/massa? Låg (ingen?) risk för hypoglykemi Viktnedgång, minskat födointag Hämmad GI-motilitet Positiva hjärtkärl-effekter? Neuroprotektion? Parkinson, Alzheimer etc Etc etc DPP-4 Inaktivt GLP-1 Aktivt GLP-1

Tillgängliga GLP-1 analoger 33 Extended release Native GLP-1

DURATION-3, T2D, Exenatid 2 mg/v vs insulin glargin. Förlängningsfas 3 år: HbA 1c Ref: 1. Diamant M et al. Lancet 2010;375: Diamant et al. Lancet Diabetes & Endocrinology, Early Online Publication, 2014 doi: /S (14) n=228 BL=67 mmol/mol -16 mmol/mo l n=220 BL=67 mmol/mol -14 mmol/mol n= mmol/mol n= mmol/mol veckor 1 3 år 2 Genomsnittlig förändring av HbA 1C från baseline (mmol/mol) BYDUREON Insulin glargin p<0,0017 vs insulin glargin p<0,003 vs insulin glargin

DURATION-3 förlängningsfas: Viktförändring över 3 år vs basinsulin Ref: 1. Diamant M et al. Lancet 2010;375: Diamant et al. Lancet Diabetes & Endocrinology, Early Online Publication, 2014 doi: /S (14) n=140 BL=91,2 kg -2,6 kg n=140 -2,5 kg n=233 BL=90,6 kg +1,4 kg n=147 +2,0 kg 26 veckor3 år -5,0 Genomsnittlig förändring av kroppsvikt från baseline (kg) p<0,0001 vs insulin glargin p<0,001 vs baseline -4,0 -3,0 -2,0 -1,0 1,0 2,0 3,0 0,0 BYDUREON Insulin glargin

Ökad sockerutsöndring i urinen som behandling? SGLT1 Proximal tubule S1 GlomerulusDistal tubule Loop of Henle Collecting duct Glucose filtration Glucose filtration Glucose reabsorption Glucose reabsorption S3 180 g glucose filtered each day 180 g glucose filtered each day S2 SGLT2 Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol. 2001;280:F10–8; 2. Gerich JE. Diabet Med. 2010;27:136–42. Inget socker Njurarna reabsorberar normalt 180 g socker per dygn från urinen SGLT2-hämning leder till utsöndring av upp till ca 70 g socker per dygn Lägre HbA1c. Viktnedgång BLOD URIN SGLT2 hämmare X

DURATION-1 T2D, Exenatid 2 mg/v (vs bid). Öppen förlängningsfas 5 år: HbA 1c Ref: 1. Drucker DJ et al.Lancet 2008;372: Buse JB et al. Diabetes Care 2010;33: MacConell L et al. Diabetes Metab Syndr Obes 2013;6: MacConell L et al. Poster presented at EASD 2013.P år 2 30 veckor 1 3 år 3 5 år 4 Randomiserade till BYDUREON (evaluerbar population) Sammanslagen population (inkluderar patienter randomiserade till BYDUREON och patienter randomiserade till exenatid 2ggr/dag som bytte till V vecka 30 n=148 BL=67 mmol/mol -21 mmol/mol n=120 BL=67 mmol/mol -22 mmol/mol n=158 BL=66 mmol/mol -18 mmol/mol n=194 BL=66 mmol/mol -18 mmol/mol

FORXIGA + metformin: EFFEKT PÅ HbA 1c över tid Data är genomsnittlig förändring från baslinjen efter justering för baslinjevärde. Data efter vid-behovsterapi är exkluderade. Analyser erhölls genom longitudinella upprepade mätningar. Bailey CJ et al. BMC Medicine ,2 mmol/mol (n=28) - 8,5 mmol/mol (n=57) FORXIGA 10 mg + metformin (Genomsnittligt baslinje-HbA 1c = 63 mmol/mol) Placebo + metformin (Genomsnittligt baslinje-HbA 1c = 65 mmol/mol) (n = 133) (n = 132) - 8,7 mmol/mol skillnad

FORXIGA: Påverkan på kroppsvikten jämfört med sulfonylurea - 2 år* *Forxiga är inte indicerat för viktreduktion. Ref: Nauck MA, et al. ADA 2011:40-LB; Change in total body weight* (kg) GLIP + MET (n=401) DAPA + MET (n=400) Studievecka Förändring i vikt vid 104 veckor (95% CI) kg (+0.88, +1.84) –3.70 kg (–4.16, –3.24) 3,0 -5,0 -3,0 0,0 -2,0 -4,0 2,0 1,0 -1, Short-term DB treatment period titrationmaintenace Long-term DB extension period 1 P-values not available

Frekvens vid 24 veckor Frekvens vid 24 veckor GENITALA INFEKTIONER OCH URINVÄGSINFEKTIONER* De flesta genitala infektioner† och urinvägsinfektioner var lindringa till måttliga, svarade på initial standardbehandling, och ledde sällan till avbrytande av FORXIGA. Händelser med genital infektion (vulvovaginit, balanit och relaterade genitala infektioner) och urinvägsinfektioner med FORXIGA 10 mg kontra placebo: Pyelonefrit var sällsynt och förekom ungefär lika ofta som i kontrollen. *I en för-specificerad poolad analys av 12 placebokontrollerade studier; † Genital infektion inbegriper 'preferred terms', och anges efter rapporterad frekvens: Vulvovaginal mykotisk infektion, vaginal infektion, balanit, genital svampinfektion, vulvovaginal candidos, vulvovaginit, balanitis candida, genital candidos, genital infektion, genital infektion hos män, penisinfektion, vulvit, bakteriell vaginit samt vulvaabscess. Ref: Forxiga SPC mars Genitala infektioner UTI TotaltKvinnliga patienter FORXIGA 10 mg4,8 %6,9 %4,3 % Placebo0,9 %1,5 %3,7 % x

Effekter av SGLT2-hämmare vid typ 2-diabetes – Utsöndring av upp till ca 70 g socker per dygn - leder till Lägre HbA1c Viktnedgång (upp till 300 kcal energiförlust per dygn) Blodtryckssänkning Låg risk för hypoglykemi – effekten är beroende av blodglukos Biverkningar: Infektioner (Genitala, UVI?). Ketos-risk. Vätskeförlust? Frakturer? Effekten är oberoende av insulin Fungerar vid insulinbrist (också vid typ 1-diabetes?) Komplement till andra läkemedel Sällan för lågt blodsocker

Dapalost-studien, Uppsala A 24-week, single centre, randomized, parallel-group, double-blind, placebo controlled Phase II study to evaluate the efficacy on body weight of dapagliflozin 10 mg once daily in combination with exenatide 2 mg once weekly in obese non- diabetic subjects. Run-in periodTreatment period R dapagliflozin 10mg + exenatide 2mg placebo (-2) Visit (BW) Week OGTT, MRI, hormones EnrolmentRandomization n=48

Kardiovaskulära outcomes-studier för nya diabetesbehandlingar Krav från myndigheter. Fokus på säkerhet. Nästan alltid neutrala hittills (DPP4, GLP1) Intensiv glukossänkning hos högrisk-patienter – tecken till ökad risk (!) för hjärtdöd enligt vissa studier (ACCORD, ADVANCE) Metformin svag positiv effekt i öppen studie (UKPDS, 1998) SGLT2-hämmare? Låg hypoglykemirisk, viktnedgång, BT-sänkning…. 43

EMPA-REG Outcome study. (NEJM 2015) CV death 44 HR 0.62 (95% CI 0.49, 0.77) p< Cumulative incidence function. HR, hazard ratio

Hospitalisation for heart failure 45 HR 0.65 (95% CI 0.50, 0.85) p= Cumulative incidence function. HR, hazard ratio

All-cause mortality 46 HR 0.68 (95% CI 0.57, 0.82) p< Kaplan-Meier estimate. HR, hazard ratio

Number needed to treat (NNT) to prevent one death across landmark trials in patients with high CV risk S investigator. Lancet 1994; 344: , 2. HOPE investigator N Engl J Med 2000;342:145-53, HOPE.htmhttp:// HOPE.htm Simvastatin 1 for 5.4 years High CV risk 5% diabetes, 26% hypertension Pre-statin era High CV risk 38% diabetes, 46% hypertension Ramipril 2 for 5 years Pre-ACEi/ARB era <29% statin Empagliflozin for 3 years T2DM with high CV risk 92% hypertension >80% ACEi/ARB >75% statin

Skyddar GLP1-agonister mot hjärtkärlsjukdom?

Övervikts-kirurgi BMI > 35 enl Nationella Riktlinjer Kan förebygga och bota diabetes. Oklart varför! Studier kan ge ledtrådar till nya diabetesmediciner Övervikts- kirurgi Cancer Diabetes Hjärtkärl- sjukdom Över- levnad

Individualiserade behandlingsmål 50 Positition statement ADA&EASD. Inzucchi et all, Diabetologia (2015) 58:429– 442 HbA1c

Sammanfattning Individualisera behandling och behandlingsmål Sträva efter normaliserad metabolism – T1D insulinsubstitution – T2D multipel intervention Alla riskfaktorer glukos, BT, rökning, nefropati, lipider, vikt Minimera biverkningar Utnyttja läkemedelsarsenalen ! – Nya formuleringar, nya kombinationer

Sund livsstil – alltid en viktig del av behandlingen 52 Men vi behöver också Bra läkemedel Bra monitorering Diabetesteamet Samarbete mellan specialiteter

53

53 mmol/mol 69 mmol/mol42 mmol/mol Individualiserade mål för glukoskontroll

* Adjusted for age, gender and prior fragility Risk för allvarlig hypoglykemi 55 * * JW Eriksson, EASD 2015

56 Risk allvarlig hypoglykemi Risk för allvarlig kardiovaskulär händelse JW Eriksson, EASD 2015 * *Adjusted for age, gender and for prior fragility, CVD, statins, antihypertensives and low dose aspirin.

Mortalitet 57 * *Adjusted for age, gender and for prior fragility, CVD, statins, antihypertensives and low dose aspirin. JW Eriksson, EASD 2015 *

J Bodegård, EASD 2015 Behov av insulin efter OAD-kombination

Dödlighet i koronar-sjukdom Adapted from Haffner SM et al N Engl J Med 1998;339: No diabetes, no MI Diabetes + MI Years % survival Diabetes, but no MI MI, but no diabetes

HbA1c – Det viktigaste måttet på glukoskontroll 6.0 % = 52 mmol/mol Varför ej 5,2 %? Övergång till SI-enheter. Mindre förväxlingsrisk mot äldre HbA1c-standard Bild: JO Jeppsson, UMAS)

Medelvärde av P-glukos under dygnet och HbA1c MPG (mmol/l) Hemoglobin A1c (%) HbA1c MonoS (%) THE A1C-DERIVED AVERAGE GLUCOSE (ADAG) STUDY GROUP Nathan DM et al. Diabetes Care 31:1473–1478, 2008 Average glucose (mmol/l )=1.59 xHbA1c(DCCT) ), R 2 = HbA1c IFCC (mmol/mol) I lablistor före 2011 Används idag I internationell litteratur 6,9 % 52 mmol/mol 6,0 %

Forxiga: Säkerhets- och tolerabilitetsdata Systemorganklass Mycket vanliga (  10 %) Vanliga* (  1 till < 10 %) Mindre vanliga † (  0,1 till < 1 %) Infektioner och infestationerVulvovaginit, balanit och relaterade genitala infektioner UTI Vulvovaginal pruritus Metabolism- och näringsrubbningarHypoglykemi (vid använd- ning av en SU eller insulin) Volymtömning Törst MagtarmkanalenFörstoppning Hud och subkutan vävnadHyperhydros Muskuloskeletala systemet och bindvävRyggont Njurar och urinvägarDysuri Polyuri Nokturi UndersökningarDyslipidemi Ökad hematokrit Ökat blodkreatinin Ökad blodurea SU, sulfonylurea; UTI, urinvägsinfektion Ref: Forxiga SPC mars Ogynnsamma reaktioner i placebokontrollerade studier av FORXIGA (24-veckors data oavsett glykemisk återställning) Den totala förekomsten av biverkningar (kortsiktig behandling) hos försökspersoner som behandlades med FORXIGA 10 mg var liknande den för placebo. FREKVENSEN AV HYPOGLYKEMI BEROR PÅ DEN BAKGRUNDSBEHANDLING SOM ANVÄNDS Över alla studier jämfördes hypoglykemi mellan FORXIGA och placebo.* Frekvensen hypoglykemi berodde på typen av bakgrundsbehandling som användes i respektive studie. Studier av FORXIGA som tilläggsbehandling till sulfonylurea och tillägg till insulinbehandlingar hade högre frekvens hypoglykemi *I en för-specificerad poolad analys av 12 placebokontrollerade studier. Ref: Forxiga SPC mars Frekvens mindre episoder av hypoglykemi Alla studier Tilläggs- behandling till sulfonylurea Tilläggs- behandling till insulin FORXIGA< 4 %6,0 %40,3 % Placebo< 4 %2,1 %34,0 % x Frekvens vid 24 veckor Frekvens vid 24 veckor GENITALA INFEKTIONER OCH URINVÄGSINFEKTIONER* De flesta genitala infektioner† och urinvägsinfektioner var lindringa till måttliga, svarade på initial standardbehandling, och ledde sällan till avbrytande av FORXIGA. Händelser med genital infektion (vulvovaginit, balanit och relaterade genitala infektioner) och urinvägsinfektioner med FORXIGA 10 mg kontra placebo: Pyelonefrit var sällsynt och förekom ungefär lika ofta som i kontrollen. *I en för-specificerad poolad analys av 12 placebokontrollerade studier; † Genital infektion inbegriper 'preferred terms', och anges efter rapporterad frekvens: Vulvovaginal mykotisk infektion, vaginal infektion, balanit, genital svampinfektion, vulvovaginal candidos, vulvovaginit, balanitis candida, genital candidos, genital infektion, genital infektion hos män, penisinfektion, vulvit, bakteriell vaginit samt vulvaabscess. Ref: Forxiga SPC mars Genitala infektioner UTI TotaltKvinnliga patienter FORXIGA 10 mg4,8 %6,9 %4,3 % Placebo0,9 %1,5 %3,7 % x HÄNDELSER MED VOLYMFÖRLUST LIKNANDE DEM I KONTROLLEN VID 24 VECKOR *Inklusive dehydrering, hypovolemi eller hypotoni. Allvarliga händelser inträffade hos < 0,2 % av patienterna och var jämförbara mellan grupperna. Ref: Forxiga SPC mars Frekvens reaktioner relaterade till volymförlust*Alla händelser FORXIGA 10 mg0,8 % Kontroll0,4 % x

Frisättning av inkretiner GLP-1 och GIP Magtarm-kanalen Inaktiv GLP-1 Inaktiv GIP Inkretiner och glukosreglering ( In crease = öka) Adapted from: Drucker DJ. Cell Metab 2006;3:153–65.  Glukagon (GLP-1)  Insulin (GLP-1 och GIP) Glukosberoende effekter Pancreas β celler a celler Glukosupptag i perifier vävnad Hepatisk glukosproduktion Blodglukos i fasta och postprandiellt DPP-4 Enzym Födointag

Struktur GLP-1 = glucagon-like peptide-1 J Holst, Physiol Rev 2007 L-cells