Erfaringer fra stamcelletransplantasjon (HSCT) ved MS i Sverige Hans Hägglund Professor, överläkare Onkologi och Hematologi Akademiska sjukhuset Uppsala Sverige

Hedersmedlemmar i Svenska MS-sällskapet 2013Jan Fagius, neurolog och pionjär inom området HSCT vid MS 2014Hans Hägglund, hematolog

HSCT (BMT) - Historia 1957 (Thomas et al) –Första allogena BMT

HSCT (BMT) - Historia 1957 (Thomas et al) –Första allogena BMT 1976 –Första autologa BMT

HSCT (BMT) - Historia 1957 (Thomas et al) –Första allogena BMT 1976 –Första autologa BMT 1990 –Thomas nobelpriset

HSCT (BMT) - Historia 1957 (Thomas et al) –Första allogena BMT 1976 –Första autologa BMT 1990 –Thomas nobelpriset 1995 –Första autologa BMT vid autoimmuna sjukdomar

Autolog blodstamcellstransplantation

Hur fungerar ASCT? Immunsupprimerande och immunoablativt ”Reset” eller reprogrammering av immunförsvaret –Eradikering av autoreaktivt immunologiskt minne –Ny repertoar av naiva T-celler –Regeneration av naiva B-celler –Toleransutveckling

godkändes den första sjukdomsmodifierande behandlingen för MS 1995 behandlades den första MS- patienten med autolog SCT –Drygt 20-års erfarenhet 2006 godkändes natalizumab (Tysabri) –Flera nya LM har introducerats de senaste åren

Blodstamcellstransplantation (HSCT) Patienter med leukemi och samtidig autoimmun sjukdom som behandlades med HSCT uppvisade remission i sin autoimmuna sjukdom Sedan den första transplantationen har mer än 1500 patienter behandlats för MS runt om i världen högintensiv: BEAM + TBI medelintensiv: BEAM lågintensiv: cyklofosfamid Samtliga i kombination med antikroppar (ATG)

12 Transplant procedures2186 Patients2132 Male/Female %39/61 Paediatric/ adult / %11/89 Centres /Countries251 / 41 Overall follow up (median) 3y (<1-20) Autografts n= 2030 Allografts n=156 First Second 2025 Third 16 Median age at 1st transplant 37y (3-76)13y (<1-62) ADWP - Number of HSCT: 2186 EBMT Registry – July 2016

13 Number of HSCT: 1769 Auto HSCT– September 2014 Disease breakdown <>2005 Before 2005 (n= 628) 2005 and after (n= 841)

14 ► MULTIPLE SCLEROSIS 884 ► HAEMATOLOGICAL 102 ► CONNECTIVE TISSUE 619 ITP 31 SSc 455 AIHA 25 SLE 114 Evans’ 21 PM-DM 17 Other 25 Sjogren 3 ► VASCULITIS 51 Antiphosph. Syndrome 5 Wegener’s 14 Other/Unknown 25 Behcet’s 9 ► ARTHRITIS 182 Takayasu 2 Rheumatoid arthritis 81 Polyarteritis 4 Juvenile chronic arthritis : Churg-Strauss 2 *Systemic JIA 57 Other /Unknown 20 *Other JIA 18 ► OTHER NEUROLOGICAL 90 *Polyarticular JIA 16 NMO 23 Psoriatic arthritis 3 CIDP 34 Other 7 Myasthenia gravis 7 ► INFLAMMATORY BOWEL 197 Other/Unknown 26 Crohn's disease 164 ► INSULIN DEPENDENT DIABETES 20 Ulcerative colitis 4 ► OTHER 41 Other 29 ADWP - Number of HSCT: 2186 EBMT Registry – July 2016

15 Auto-HSCT per country (n = 2030) July 2016

16 Auto-HSCT /diagnosis per country June 2016

17 Transplants for ADs Transplants / million population- March 2016

18 Multiple sclerosis Auto per year- 1995/2016* (n=880) Multiple sclerosis

19 Multiple sclerosis Auto per country 1995/2016* (n=880) Multiple sclerosis

Ida - den första MS patienten i Sverige som behandlas med HSCT 31-årig tidigare frisk kvinna 2003, September, övergående facialispares 2004, Januari, bilateral optikusneurit. MRT visade MS- bild Februari, uttalad parapares och blåspares Mars, höger hemipares, total parapares - steroider 0 effekt Slutet mars, tetrapares; EDSS 9,0, plasmaferes Maj 18:e, BEAM/ATG Maj 21:a, rör på tårna Maj 26:e, ASCT + 7 veckor + 11 veckor

Förlopp efter HSCT Fortgående stadig förbättring Ettårskontroll – frisk ovanför midjan – lätt överaktiv blåsa – normal gång; kan inte springa eller hoppa. – i halvtidsarbete

Förlopp efter HSCT Tioårskontroll –inga skov –inga tecken till sjukdom vid MR-undersökning –EDSS 1 –arbetar heltid –tvåbarnsmor –trebarnsmor

Vad har vi lärt oss? Vilka patienter som inte ska transplanteras Hur vi ska transplantera Att det är en säker behandling Att HSCT med stor sannolikt botar en stor andel av patienterna Att HSCT är kostnadseffektivt

Är Ida botad? Burman J, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014;0:1–6 RK. Burt et al. Opublicerade data, ca 150 patienter, års relaps-, progressions- och sjukdomsfriöverlevnad: –80-87%, 77-88% och 68% –Inga dödsfall, totalt ca 200 patienter

HSCT för MS Svenska erfarenheter 48 patienter kunde identifieras den första patienten behandlades i maj 2004 och den sist inkluderade patienten behandlades i april 2013 de flesta hade behandlats i Uppsala (n=19) eller Stockholm (n=14); övriga patienter var jämnt fördelade på de olika universitetssjukhusen

HSCT för MS Svenska erfarenheter n48 Male/female22/26 Age31 (±9.0) RRMS40 Disease duration75 (±62) Annualized relapse rate 4.1 (±3.8) BEAM41 Cyclophosphamide7

HSCT för MS Svenska erfarenheter 85 %87 % 77 %68 %

79 % vs 46 % HSCT för MS Svenska erfarenheter

Dystoni Falun EDSS Expanded Disability Status Scale 0 normal mild funktionsnedsättning –milda symptom måttlig funktionsnedsättning –inskränkt gångförmåga svår funktionsnedsättning –patienten behöver gånghjälpmedel 10 död på grund av MS

HSCT för MS Svenska erfarenheter

inga dödsfall ingen patient behövde intensivvård åtta patienter (17 %) fick bältros under de första tre åren fyra patienter utvecklade tyreoideasjukdom (8.3 %)

HSCT för MS Svenska erfarenheter pre-HSCT ARR 4,1 >450 Gd+ median EDSS 6 post-HSCT ARR 0,03 5 Gd+/162 patientår median EDSS 4

Perspektiv Effekt Natalizumab SENTINEL Alemtuzumab Care MS-2 HSCT Swedish experience Follow-up time (months)24 47 AAR baseline AAR Freedom from relapses54 %65 %87 % NEDAno data32 %68 % Mortality 0 % 0.59 % (pooled data) 0 % (pooled data RRMS 0 %) PML 0.2 % per annum (post-marketing data) -- NEDA No Evidence of Disease Activity

Perspektiv Säkerhet patienter som behandlades med ett medelintensivt protokoll (BEAM) hade en behandlingsrelaterad mortalitet på 0.9 % under perioden (EBMT) den behandlingsrelaterade mortaliteten med ett lågintenisvt protokoll är okänd, men sannolikt < 0.5 % den svenska mortaliteten är 0%

Perspektiv Kostnader ett års behandling med natalizumab (Tysabri) kostar i Sverige drygt kr en transplantation kostar ca kr d v s en transplantation motsvarar tre års behandling med natalizumab

Varför får inte alla behandling med HSCT?

HSCT för MS Burt et al, Blood : patienter: 8 PPMS, 14 SPMS, 1 RRMS begränsad men fortsatt försämring EDSS > 6,0 var förenat med sämre resultat RRMS-patienten förbättrades med 2,5 EDSS- steg Slutsats: ”this procedure is not effective for patients with progressive disease and high EDSS-score”

HSCT för MS Krasulova et al, Mult Scler :685-93

HSCT för MS Svenska erfarenheter

Varför får inte alla med RRMS behandling med HSCT?

Nuvarande indikation a)patienter med mycket hög inflammatorisk aktivitet där man kan befara att konventionell terapi inte kommer att ha tillräcklig effekt a)patienter som har sjukdomsaktivitet av betydelse trots behandling med andra linjens läkemedel eller där sådan behandling är olämplig eller

Den ideala patienten < 35 år sjukdomsduration < 5 år funktionsnedsättning med duration < 1 år hög inflammatorisk aktivitet

ASTIM – en randomiserad studie Avbrytas i förtid Få inkluderande (21 patienter) Svårt att dra några slutsatser “Autologous HSCT reduced the primary endpoint of number of new MRI T2 lesions by 79% compared to mitoxantrone. The number of clinical relapses was also reduced significantly, although, perhaps because its limited size and follow-up, no difference was found in the progression of disability”

MIST – studien (Chicago, Uppsala mfl) Inflammatorisk aktivitet trots behandling i > 6 månader med interferon eller copaxone Jämför med bäst tillgänglig behandling Pågår sedan 2006, mål 110 patienter

Framgångsfaktorer i Sverige? Första transplantationen lyckad Följt europeiska riktlinjer Neurologerna har enats om indikationen Hematologerna har enats om ett behandligsprotokoll Patienterna följs upp, i EBMT-registret och nationellt Regelbundna sammanställningar och utvärderingar

Ur socialtyrelsens rekommendationer - bakgrund Hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT) används vid mycket aktiv inflammatorisk MS. Frånsett en mindre randomiserad studie bygger nu tillgängliga data på observationsstudier. Dessa indikerar hög effekt på den inflammatoriska aktiviteten. Behandlingen är krävande, har frekventa biverkningar och är behäftad med risker. Utförd på rätt indikation innebär den dock en möjlighet till långtidsremission av sjukdomen, eventuellt livslång sådan.

Socialstyrelsen - rekommendationer

Socialstyrelsen – rekommendationer MS Prioritet 1-4 bör 5-7 kan 8-10 kan i undantagsfall

Antal i framtiden 2015 transplanterades 35 patienter i Sverige, d v s cirka 3,5 % av nya fall. Med nuvarande indikation kan kanske 10 % vara realistiskt, d v s 100 patienter per år i Sverige. Om behandlingen kan etableras som en andra linjens behandling (vilket ju är målet med t ex MIST-studien) så bör det bli betydligt fler. Cirka hälften av MS-patienter har en sådan behandling idag. Rimligen kan inte alla dem bli aktuella för HSCT, men någonstans mellan 10 % och 50 %. Joachim Burman, Sverige

Hur ser det ut i Norge? Fåtal patienter transplanterade i Norge Ett stort antal transplanterade utomlands Rapport från kunnskapssenteret…

C:a 100 norska MS patienter har transplanterats i utlandet

MS - antal transplantationer per miljoner invånare C:a 100 norska MS patienter har transplanterats i utlandet

Svar från 40 av ca 100 patienter 47 (25-66) år (jämför Sverige 31 år) Land –Ryssland (Moskva)70% –Sverige10% –Mexico10% –Israel5% –Italien5% Kostnad (median) – ( – ) Nkr

Forts. Uppföljning –Fastlege, hematolog eller neurolog70% –Transplantationscentra (ej i Norge)12% –Nekade uppföljning5% –Saknas kommentar13% ” Ingen nødvendig oppfølging og hjelp i Norge. Komplikasjon og skadet under rehabilitering, som krevet ortopediske inngrep. Ble nektet operasjon i Norge og måtte opereres i Sverige 2 ggr ”

Vad får det här för konsekvenser? Risk att ”fel” patienter transplanteras –Ökad risk för patienterna Ingen kontroll på indikation, uppföljning och utvärdering –Ingen samlad kunskap inom området Svårigheter för patienterna att ”accepteras” av norsk sjukvård Ekonomiska konsekvenser för patienterna Norska staten gör stora besparingar

Sammanfattning HSCT –är en engångsbehandling som syftar till att skapa ett nytt (friskt) immunförsvar –kan genomföras relativt säkert –är kostnadseffektivt –är en potentiellt botande behandling för RRMS –är inte en bra behandling för progressiv MS

”Att få tillbaka sin framtid” - att bli kroniskt sjuk och ändå bli frisk Kajsa Sigvardsson