Antibiotikas farmakodynamik

En presentation över ämnet: "Antibiotikas farmakodynamik"— Presentationens avskrift:

1 Antibiotikas farmakodynamik
Inga Odenholt Infektionskliniken Malmö

2

3

4

5 Antibiotic Microorganism
Host PHARMACO- KINETICS HOST DEFENCE Absorption Distribution Elimination Antibiotic Microorganism PHARMACO- DYNAMICS Effect of the antibiotic at the site of infection

6 Hur har man utvecklat doserings regimer tidigare?
Helt farmakokinetiskt inriktat Oftast har man inte tagit hänsyn till protein bindningen Betraktat alla antibiotika som en klass T>MIC så länge som möjligt eller höga doser? Men- patienten vill väl bara ta antibiotika en el två ggr per dag!

7 Farmakodynamiska parametrar
MIC/MBC Avdödningskurvor Koncentrationsberoende avdödning vs. tidsberoende avdödning

8 Pharmacodynamic parameters
Farmakodynamiska parametrar Pharmacodynamic parameters Postantibiotisk effekt (PAE) In vitro In vivo Postantibiotisk sub-MIC effekt (PA SME)

9 Minimal inhibitory concentration; MIC
The amount of antibiotic which has to be added to a variety of different microorganisms in order to produce a publication in a scientific journal

10

11

12 Koncentrations beroende avdödning vs. tidsberoende avdödning

13

14 Concentration dependent killing of grepafloxacin against S
Concentration dependent killing of grepafloxacin against S. pneumoniae ATCC 6306 10 9 8 7 2xMIC 4xMIC 6 8xMIC 16xMIX 32xMIC log10 cfu/ml 5 Control 4 3 2 1 h 3 6 9 12 15 18 21 24

15 Koncentrations beroende avdödning vs. tidsberoende avdödning
Generellt ß-laktam and glykopeptid antibiotika har en tidsberoende långsam avdödning Kinoloner och aminoglykosider har en koncentration beroende avdödning

16 Koncentrations beroende avdödning vs. tidsberoende avdödning
Makrolider är i huvudsak bakteriostatiska.

17 Postantibiotisk effekt in vitro

18

19 Postantibiotic effect; PAE in vitro
Definition: Suppression of bacterial growth after short exposure of organisms to antibiotics PAE=T-C T= The time required for the exposed culture to increase one log10 above the count observed immediately after drug removal C= The corresponding time for the unexposed control

20 Postantibiotisk effekt in vitro
Längden är beroende av: Vilken klass av antibiotika Vilken bakterie Koncentrationen av antibiotikat Tiden för antibiotikaexponeringen Inokulatet storlek

21 Postantibiotisk sub-MIC effekt in vitro

22

23 Postantibiotic sub-MIC effect; PA SME
Definition The effect of subinhibitory antibiotic concentrations on bacteria previously exposed to suprainhibitory concentrations PA SME= TPA-C TPA=the time it takes for the cultures previously exposed to antibiotics and thereafter to sub-MICs to increase by one log10 above the counts observed immediately after washing. C=corresponding time for the unexposed control

24 In vitro kinetik modeller

25

26

27 The concentrations of amoxicillin enhanced formulation, 875 mg t. i
The concentrations of amoxicillin enhanced formulation, 875 mg t.i.d, 875 mg b.i.d. And 500 mg t.i.d. Odenholt et al. Accepted in JAC

28 S. pneumoniae with a MIC of 1 mg/L
T>MIC 65% T>MIC 43% T>MIC 47% T>MIC 73%

29 Intergration between pharmacokinetics/ pharmacodynamics (PK/PD)

30 Log konc PK/PD parametrar Cmax/MIC AUC/MIC T>MIC Cmax AUC= Ytan under konc. kurvan MIC T>MIC Tim

31 ß-laktam antibiotika Effekten beroende på T>MIC

32 Craig 1999

33 Craig 1999

34 Treatment of gonorrhoeae in men: Comparison of Ampicillin with Penicillin-G Eriksson, Acta Dermatovener, 1970,50: 451 Treatment failure (%) N= 833 341 329 343 3.4 8.8 3.0 1.7 2 g po 2 g po + probenecid 1 g x 2 with 5 h interval Pc-G 2.2 MIU i.m. Ampicillin NF-M 2001

35 Eradication of respiratory
tract pathogens in relation to the time that serum conc.stays above MIC

36 ‘Double Tap’ study: methodology
Days of treatment 1 4–5 10 17 Tympanocentesis AOM is the only established clinical model for correlating in vitro sensitivity with microbiological and clinical outcome This model can be used to: compare different drugs determine in vivo MIC breakpoints (importance of increasing resistance) Tympanocentesis is used to obtain cultures pre- and during therapy, hence the name ‘double tap’ Patients are followed up clinically for up to 17 days after start of treatment Culture

37 Relationship Between Time Above MIC90 and Bacteriologic
Cure for S. pneumoniae (pink) & H. influenzae (blue)

38 Treatment and outcome of S
Treatment and outcome of S. aureus bacteremia: A prospective study of 278 cases A.G.Jensen et.al. Arch Intern Med, 2002, 162: + Risk factor Died/total,% -Risk factor Univariate P Focus not eradicated 42/125 34% 4/61 7% 7.2 <0.001 Septic shock 18/38 47% 28/148 19% 3.9 0.001 Diclox daily dose < 4g 40/142 28% 6/44 14% 2.5 0.07 Age > 60 y 32/96 33% 14/90 16% 2.7 0.006

39 Bensylpenicillin 1g x 3 iv
Efter 4 tim är serumkonc 1 mg/L totalt och 0.35 fritt Halveringtid=45 min 4 tim 0.35 4.45 tim 0.15 5 tim 0.07 5.45 tim 0.035 6 x 3= 18 tim; 18/24=75% Ger T>MIC på 75% för S. pneumoniae med MIC=0.03 mg/L MIC för H. influenzae= 1 mg/L 37.5 % vid 1g x 3, 47% 1g x4, 56% för 3gx3.

40 Cefuroxime Proteinbindning= 40%. Konc efter 4 tim=2.4mg/l fritt. Halveringstid= 60 min. MIC=0.03 mg/L S. pneumoniae, 1 mg/l för S. aureus  4 tim 2.4 5 tim 1.2 5x3=15/24=63% 0.75g x 3 ger T>MIC=100% för S. pneumoniae 0.75g x 3 ger T>MIC=63% för S. aureus

41 T>MIC för Kåvepenin vid olika doseringar
1g ger Cmax =10 mg/l, proteinbindning=80%, dvs 2mg/l fritt. MIC=0.03 för S. pyogenes och S. pneumoniae MIC=0.03 mg/L MIC=0.5 mg/L T>MIC=25% vid dosering 1g x 2 8 % T>MIC= 29% vid dosering 2g x % T>MIC=38% vid dosering 1gx % T>MIC=44% vid dosering 2gx % T>MIC=50% vid dosering 1gx %

42 T>MIC för Heracillin vid olika doseringar.
MIC=0.125 mg/l för S. aureus 500 mg ger Cmax på mg/l. Proteinbindning=95% dvs mg/l fritt 0 1 T>MIC=38% vid dosering 500 mg x 3 T>MIC=29% vid dosering 0.75g x 2 T>MIC=56% vid dosering 1g x 3

43 Amoxicillin Cmax på 8 mg/l efter 500 mg och 14 mg/l efter 750 mg. Proteinbindning=20%, halveringstid=60 min. MIC för H. influenzae=0.25 mg/l och 1 mg/l. MIC= MIC=1 750 mg x 2 =T>MIC 45% T>MIC=28% 500 mg x 3 =T>MIC=63% T>MIC=31%

44 Rekommenderade doser I Sverige doseras penicillin V traditionellt två gånger om dagen. Med tanke på dessa medels korta halveringstid, och att det är T>MIC som styr effekten, har Referensgruppen för antibiotikafrågor (RAF) publicerat nya rekommendationer för dosering av dessa medel. Där föreslås att preparatet doseras minst tre gånger per dygn åtminstone i det initiala skedet av sjukdomen (t ex så länge barnen är hemma från daghem/ skola). Vid allvarliga infektioner, t ex erysipelas och pneumokockpneumoni, bör 3-dosering alltid användas. Flera lokala STRAMA-grupper följer idag de nya rekommendationerna.

45 Antibiotika beroende av T>MIC
Penicilliner Cefalosporiner Carbapenemer Monobaktamer Makrolider Klindamycin Oxazolidinoner

46 Aminoglykosider och kinoloner
AUC/MIC eller Peak/MIC

47 Craig 1999

48 Craig 1999

49 Maximum Peak/MIC ratio
Relationship between max. Peak/MIC ratio and the rate of clinical response for aminoglycosides Moore et.al. J Infect Dis, 1987, 155: 93 Response rate, % Maximum Peak/MIC ratio

50 Aminoglycosides: Pharmacodynamics in vivo Gram-negative bacteraemia Moore et.al. J Infect Dis 149: 443, 1984 P < 0.01

51 Relationship Between 24-Hr AUC/MIC and Efficacy of Ciprofloxacin in 64 Patients with Serious Bacterial Infections

52 Ciprofloxacin Cmax = 2.4 mg/l och Cmin= 0.3 mg/l vid dosen 500 mg,
Cmax= 4.3 mg/l och Cmin= 0.5 mg/l efter 12 tim vid dosen 750 mg. Cmax=5.4 mg/l och Cmin= 0.7 mg/l vid dosen 1000 mg Halveringstid= 4 tim, Proteinbindning= 30%. P. aeruginosa MIC=0.5 mg/l AUC/MIC (total) 500 mg x 2= 48 (MIC=0.5) 400 mg x 3 iv= 72 750 mg x 2= 88 1000 mg x 2=109

53 Levofloxacin Cmax = 5 mg/l vid dosen 500 mg. Cmin 24 tim=1 mg/l
Cmax = 5 mg/l vid dosen 500 mg. Cmin 24 tim=1 mg/l Halveringstid= 7 tim, Proteinbindning= 30%. AUC=40.5 MIC för S. pneumoniae= 1-2 mg/L AUC/MIC= 20!

54 Antibiotika beroende på AUC/MIC eller peak/MIC
Kinoloner Aminoglykosider Azitromycin time-dependent killing+ Tetracykliner Vancomycin lång PAE (PA SME) Ketolider Streptograminer Glykocylcykliner