Mantelcellslymfom 100/år i Sverige Medelålders man, smygande debut

En presentation över ämnet: "Mantelcellslymfom 100/år i Sverige Medelålders man, smygande debut"— Presentationens avskrift:

1 Mantelcellslymfom 100/år i Sverige Medelålders man, smygande debut
Ingrid Glimelius 100/år i Sverige Medelålders man, smygande debut H & E Cyklin D1

2 Innehåll I. Botbar? Eller kroniskt recidiverande sjukdom? II. Behandling i första linjen – Enrich och Triangle III. Recidivbehandling – Philemon och Valeria

3 Namnet En malign transformation av de B-lymfocyter som är belägna som en ”mantel” runt germinalcentra 1992 egen subtyp

4 Symtomatologi Spridd oftast: körtlar, mjälte, benmärg
GI-engagemang vanligt (7%) Andra extranodala manifestationer

5 Manifestationer

6 Etiologi Medelålder 68 år, Män – kvinnor: 2,6:1
Få riskfaktorer påvisade! Boende bondgård Borrelia? Hereditet

7 Diagnostik Lymfomutredning PET-CT om stadium I-II och lokal behandling
Benmärgsaspirat + biopsi inklusive flödescytometri Överväga gastro/coloskopi vid GI-symtom Lp – om misstanke gör det inför cykel 2 (reducerat tumörcellerna i blod med behandling)

8 Prognostiska faktorer
p53/TP53 mutation sämre prognos MIPI ( (ålder, WHO, LD, Lpk) Manligt kön – oklart varför CNS (0-2% vid diag), relaps 4-(26%) - blastoid variant - högt LD och MIPI - poor performance status

9 MIPI Geisler Blood 2010

10 Primärbehandling alla
1. Indolent MCL –”Wait and Watch” 2. Stadium I-IIA (icke bulkig) – PET och strålbeh 2-30Gy 3. Systemisk: <70 år MCL2 protokollet >70 år R-Bendamustinx6 eller R-CHOPx6 + R i 2 år Anna Abrahamsson et al. Blood 2014;124:

11 Wait and watch? Leukemisk Lågt Ki67 (2% i medel)
Ej TP53 muterade, ej Blastoid cytologi 9% (Nygren) och 2,4% (Abrahamsson) Överlevnad i median 7-10 år (de andra 5 år) Om låg tumörbörda börja vänta kliniken talar?

12 MCL2 Primärbeh <70 år v1 Maxi-CHOP + R + G-CSF v4 Cytarabin* + R + G-CSF v7 Maxi-CHOP + R + G-CSF v10 Cytarabin* + R + G-CSF v12 Utvärdering CT v13 Maxi-CHOP + R + G-CSF om CR/PR v16 Cytarabin* + R + G-CSF v18 Skörd, benmärgsprov om positiv initialt v19 Högdosbehandling + autolog *3g/m2 standard, 2g/m2 om >60 år

13 MCL2 studien långtidsdata
Uppnås bot? En uppdatering av recidiv info är gjord ca 10 år efter avslutande av studien

14 MCL2 studien långtidsdata
Eskeland C

15 Risken för kliniska recidiv

16 OS jämfört med normalbefolkningen

17 Vad hänt avseende prognos?
Eloranta Glimelius 2017

18 Rituximab underhåll? N=51, 2-års PFS 65% utan R vs 90% med R Dietrich, S Leukemia 2014 LyMa Trial: 4 R-DHAP + ASCT +/- underhåll i 3 år, n=240, 47 (39%) event ej R och 25 (21%) i om R. OS 89% vs 81%, p=0.04 Gouill, ASH December 2016

19 Slutsats yngre Risk för sena recidiv Dock fortsatt goda resultat med MCL2-protokollet, förblir ”standard of care” Hur kan vi förbättra? Underhåll? Ibrutinib?

20 Ibrutinib

21 Ibrutinib Selektiv inhibitor av enzymet Brutons tyrosinkinas -driver apoptos i B-celler, avbryter cellmigrering och förhindrar kontakt med celler i mikromiljön Godkänt MCL och KLL För MCL i Sverige i studier (ej godkänt TLV..)

22 Studier Mantelcellslymfom
Younger (<65) Elderly (≥65) First line TRIANGLE ENRICH (NCRI, UK) Rand Phase II 1.R-CHEMO 2. R-I Relapse PHILEMON (stängd) VALERIA (ny) Phase II

23 TRIANGLE Prospektiv randomiserad fas III studie Inklusion: Stadie II-IV, år, tidigare obehandlade, Performance status ≤ 2, mätbar sjukdom eller benmärgs engagemang, ska klara autolog

24 Observation/Follow-up
TRIANGLE Observation/Follow-up Alternating 3x R-CHOP / 3x R-DHAX ASCT 2 yrs Ibrutinib R 3x R-CHOP + I / 3x R-DHAX x 3 Arm A Arm I Arm A+I

25 Biverkningar Ibrutinib
Hematologisk tox GI-biv Blödningar Förmaksflimmer Hypertoni

26 Eccimoser David J Iberri et al. Blood 2015;126:4860

27 Äldre med MCL Utmaningar Tål ej autolog Komorbiditet
Kroniskt recidiverande Progressionsfri överlevnad median 2 år Kan cytostatikafri regim Ibrutinib+Rituximab förbättra prognos?

28 Primärbehandling >70 år
R-Bendamustin x 6 (längre PFS mindre tox jmf R-CHOP: HR 0.49, 95%CI: , Rummel Lancet 2013) eller R-CHOPx6-8 + R i två år (lika bra OS) R-CHOP alternerande R-Cytarabin (1-2g/m2), randomiserade studier saknas Sköra patienter (senare slide)

29 PFS R-Benda alla åldrar
Mantle cell, n=46 vs n=48

30 Underhåll eller ej? Efter R-CHOP förbättrar R underhåll prognos
Efter R-Benda ”Maintenance Rituximab Failed to Improve Survival After Bendamustine/Rituximab for Mantle Cell Lymphoma” ASCO 2017

31 Studier Mantelcellslymfom
Younger (<65) Elderly (≥65) First line TRIANGLE ENRICH (NCRI, UK) Rand Phase II/III 1.R-CHEMO 2. R-I Relapse PHILEMON (stängd) VALERIA (ny) Phase II

32 Äldre med MCL ENRICH fas II/III studie i England och Norden
Inklusion; ej lämplig för autolog, >60 år, MCL som behöver behandling R-Benda/R-CHOP + 2 års Rituximab jmf Ibrutinib+R + 2 års Rituximab och Ibrutinib till progress

33 ENRICH spin off Inklusionskrav är behandlingskrävande sjukdom
De som potentiellt har indolent sjukdom eller de med exklusionkriterier ej med studien Hur ser selektionen till studier ut i Sverige? INCA

34 Behandling av återfall
1. Allogen om tidigare autolog (Hög morbiditet) Induktion: R-Benda om MCL2 protokoll givits 2. Tänk: Expektans eller studie!! 3. Måste behandla: - om R-CHOP primärt: R-Benda, R-Cytarabin eller: R-BAC* - Om R-Benda primärt: R-CHOP eller R-cytarabin - Om R ej givits på 6 mån inkludera i cytoregim! - Ge Ibrutinib trots ej godkänt av TLV? *bendamustin 70 mg/m2 dag 1-2 och cytarabin 500 mg/m2 dag 1-3. Rituximab dag 1

35 Ibrutinib Ibrutinib: ORR 68% (CR 21%), Wang et al 2016
Ibrutinib + Rituximab: ORR 88% (CR 44%) Progress efter Ibrutinib – usel överlevnad (medianöverlevnad 4-6 månader)

36 DR2IVE* – progress ibrutinib?
Dexametason 20-40mg po, Rituximab 375mg/m, Lenalidomide 15-20mg, Bortezomib 1.3mg/m för äldre>60 år 5 st; alla respons efter 2 cykler, 2 st senare progress – avled, 1 fullföljt behandling lever 3 mån efter och 1 pågår behandling. Tox: Infektion och GI tox i 2 *Srour S, Br J Haematol april 2017

37 Andra läkemedel vid recidiv
Bortezomib, R-Bortezomib, Bortezomib-Gemzar ”Ordningen spelar inte så stor roll, alla har ändå fått allt när de avlider” Hans H

38 Studier Mantelcellslymfom
Younger (<65) Elderly (≥65) First line TRIANGLE ENRICH (NCRI, UK) Rand Phase II 1.R-CHEMO 2. R-I Relapse PHILEMON (stängd) VALERIA (ny) Phase II

39 RECIDIV - PHILEMON Skränmunkskata, familjen honungsfåglar, ordningen tättingar PHase II Ibrutinib LEnalidomide MONtle Cell Lymphoma, PI Mats Jerkeman

40 Maintenance until progression
PHILEMON R LI I Weeks Maintenance until progression

41 PHILEMON 50 patienter Median ålder 70 (46-85) 72% män, medel två tidigare terapier (1-7st) 4 patienter tidigare Ibrutinib behandlade

42 PHILEMON adverse events
Hud: Grad 3 (13% grad 3), GI-biv, FF (6%) Krea stegring (11%, grad 2) Guillan Barré en pat, lever GVHD en pat Dödfall: Lymfom (8), embolisk stroke (1), sepsis/ileus (1) hjärtsvikt (1)

43 PHILEMON - response ORR och CR högre än single Ibrutinib
Molekylär remission 50% Aktiv även i TP53 muterade Median follow-up 8 months Median PFS: not reached

44 Patient Male 53 years. Relapse after Nordic MCL2 protocol. (Allogen när CR)

45 PFS om TP53 mutation Eskelund C et al, ASH 2016 MCL2/3
NORDIC MCL6 PHILEMON MCL2/3 Eskelund C et al, ASH 2016

46 PHILEMON - slutsats Vanligast adverse events: mild GI-tox + Hudrodnad (Grad 3) (13%) Effekten – lovande (bättre än single Ibrutinib)

47 Post PHILEMON Venetoclax-R2
Venetoclax, oral BCL2 hämmare, R/R, ORR 75% (28 patienter) Adverse events, TLS, neutopeni, flera pågående studier i världen Preliminär start årskiftet *Hindrar phosporilering rB protein, G1 arrest, Morschhauser ASH 2014, 35%PR, 35% SD

48

49 Palliativ behandling Stålbehandling 4Gyx2 Leukeran

50 Uppföljning Första 2 åren åb var 3:e-6:e månad
Följande år: åb var 6:e – 12:e månad Blodstatus inklusive diff, uteslut hypogamma om recidiverande infektioner

51 Take home message Långstidsdata <65 år 50% OS, långtidsrisk recidiv Nu ibrutinib in i alla linjer: Primärbeh yngre, äldre och recidiv (venotoklax) Kan fler bli allogentrasplanterade mha Ibrutinib?

52 Tack!