Klinik och Farmakoterapi Apotekar- programmet 2015-10-27 Clas Malmeström Överläkare Neurolog/Klinisk immunologi Sahlgrenska Universitetssjukhuset Göteborg.

En presentation över ämnet: "Klinik och Farmakoterapi Apotekar- programmet 2015-10-27 Clas Malmeström Överläkare Neurolog/Klinisk immunologi Sahlgrenska Universitetssjukhuset Göteborg."— Presentationens avskrift:

1 Klinik och Farmakoterapi Apotekar- programmet 2015-10-27 Clas Malmeström Överläkare Neurolog/Klinisk immunologi Sahlgrenska Universitetssjukhuset Göteborg

2

3  En av de vanligaste orsakerna till neurologiskt handikapp hos yngre vuxna  Autoimmun inflammation riktad mot nervvävnad i CNS  Debut mellan 10-60 år, vanligen mellan 20-40 år  Ungefär dubbelt så vanligt hos kvinnor som hos män  Sjukdomen förlöper oftast i skov som utvecklas under timmar - dagar, remission under flera månader

4  1-2 /1000 invånare har MS, i Göteborg finns ca 1300 personer med MS, i Sverige ca 17000  Varje år insjuknar ca 5/100 000 personer i Sverige  Förekomsten av MS varierar i olika delar av världen  Sverige är högriskområde liksom övriga Nordeuropa

5

6  Normalrisk i Sverige 0,1-0,2 %  Make/Maka till MS-patient 0,1-0,2 %  Syskon till person med MS 2 %  Tvåäggstvilling till person med MS 2 %  Barn till person med MS 2 %  Enäggstvilling till person med MS 30 %

7 Kvinna 2 ggr ökad risk Familjemedlem med MS 20-50 ggr Enäggstvilling med MS 300 ggr Vävnadstyp HLA-DR 2 5 ggr Barn-sjd i rel hög ålder 10 ggr Risk vid förstagradssläkting med MS således 2-5 %

8  Rökning OR 1.52 (1,21-1.83) ever / never smoke Även dosberonde har visats Gäller inte snus (!)  Latitud / solljusexponering / D-vitamin Solljusexponering skyddar OR 0,32 Norska västkusten: kost rik på D-vitamin / Omega-3 skyddar Prospectiv cohort-studie på D-vitamin supplement: Riskreduktion 40 %  Epstein-Barr virus infektion 99% MS vs 94% kontroller Mononukleos: Odds-ratio 2.3 (1,7-3,0) EBV neg: Odds-ratio 0.06 (0.03-0.13)

9

10

11 Skov Progress NeurodegenerationInflammation

12 Symtom Symtomtröskel Inflammation Förlust av nervceller Skovvis förlöpande MSSekundärprogressiv

13 Vanliga LokalerAssocierade symptom StorhjärnhemisfärernaStor variation av sensoriska och motoriska symptom. Äv kliniskt tysta lesioner Ger INTE kortikala symptom: afasi, neglekt, kramper Ryggmärgen ( Myelit ) Svaghet, Paraplegi, Spasticitet, Stickningar Blåspåverkan och sexuella störningar. L´Hermittes tecken Synnerven ( Opticusneurit ) Nedsatt syn, Nedsatt färgseende Ögonrörelsesmärta HjärnstammenDysartri, Dubbelseende, Yrsel, Nystagmus LillhjärnanDysartri, Nystagmus, Intentionstremor, ataxi Symptom vid MS

14 Största kroniska sjukdomsgrupperna i i-länderna Kardiovaskulära sjukdomar Maligniteter Autoimmuna sjukdomar  Diabetes, Reumatoid artrit, SLE, Inflammatorisk tarm- sjukdom, Myastenia Gravis, MS mfl

15 Kroppens immunförsvar riktar ett angrepp mot kroppsegen vävnad. I fallet MS mot myelin Ingen aktuell infektion En tänkbar mekanismen är ”molekylär imitation”, En korsreaktion mellan strukturer på mikroorganismer och egen vävnad.

16

17  Inflammatorisk sjukdom  Genom blodkärlens väggar tar sig vita blodkroppar in i nervsystemet  Bred attack mot myelinet (isoleringen runt nervtrådarna)  Kvar blir nakna oisolerade nervceller.  Till största del oskadade  Inflammationen avklingar och kvar blir återbildat mindre välfungerande myelin.  Detta är sklerotiskt (sjukdomens namn).  De reparerade nervtrådarna leder impulser sämre och är känsliga i sin  funktion. Dåligt i värme (feber, bastu osv.)

18 MS - Prognos RUNMARKER, B. & ANDERSEN, O. (1993) Prognostic factors in a multiple sclerosis incidence cohort with twenty-five years of follow-up. Brain, 116 ( Pt 1), 117-34.

19  Sjukhistoria, neurologisk undersökning  Spridning i rum och tid  Två kliniska skov  Ett skov samt MR förändringar av olika ålder.  Hjälpmedel; MRT, ryggvätskeprov och neurofysiologisk undersökning  Inga symptom eller undersökningar/prover är helt unika för MS.

20 Dimsyn och smärta i vä öga. Sammanfattning Diagnos Tysta laddande och icke laddande lesioner = dissemination in tid och rum via MRI “Gammal” Inte Gd-laddande “Ny” +Gd-laddande Polman et al. Ann Neurol 2011

21 1. Klinisk: Neurologiska symptom spridda i tid och rum 2. Magnetkamera - MRT: Flera förändringar i olika delar av nervsystemet 10 % ger kliniska symptom Vanligast i anslutning till ventrikelsystemet, hjärnstam, synnerv,ryggmärg Kontrastladdande lesioner i samband med aktiva skov. 3. LP – ryggvätskeprov - Likvor: Måttlig ökning av vita blodkroppar – (infektionsförsvaret) Intakt blod-hjärnbarriär (nästan) Antikroppsbildning i likvor – ( IgG-index patologiskt ) Oligoklonala band vid elektrofores. 4. Ingen annan sjukdom skall bättre förklara symptomen

22

23 Spasticitet Peroral Behandling:Baklofen dantrolene diazepam Fokal hämmande spasticitet: Botox ( botulinumtoxin inj lokalt i muskel ) Svår generell spasticitet:Baklofen intrathekalt via subcutan pump Miktionsstörningar Miktionsstörningar Anticholinerga prep Sexuella störningar Sexuella störningar Viagra mfl Trötthet Trötthet Modiodal, Amfetamin-analoger Depression Depression SSRI, SNRI Smärta Smärta Antiepileptika: Gabapentin Karbamazepin Tricykliska Gångsvårigheter Gångsvårigheter4-aminopyridine (Fampyra)

24 I första hand upptrappande behandlings-strategi med välbeprövade preparat med god säkerhetsprofil. Om tecken till fortsatt aktivitet trots detta byte till preparat med allt högre efficacy men mer uttalade biverkningar. Andra principen är induktionsterapi – med mycket effektiva preparat redan från tidig sjukdomsfas. Kräver annan uppföljning avseende biverkningar

25  Interferon-beta Avonex1999 Betaferon / Extavia1997 Rebif1999  Glatiramer-acetat Copaxon2000  Natalizumab Tysabri2006  Fingolimod Gilenya2011

26  Tecfidera - dimetylfumarat  Tabl 240 mg 2 ggr / dag  Aubagio - teriflunomide  Tabl 14 mg 1 ggr / dag  Lemtrada - alemtuzumab  Infusion 5-3 dagar / 1 -2 gånger

27  Minskar skovens antal reduktion Reduktion omkring 30% jämfört med placebo  Minskar skovens svårhetsgrad  Minskar risk för progress något ► Injektioner: Lokal reaktion vid stickstället Influensaliknande symtom, Nedstämdhet, Antikroppar kan minska effekten ► Tabletter: Gastrointestinala biverkningar

28  Natalizumab Är en rekombinant anti-alfa4-integrin antikropp. Binder till integrin (= VLA-4) på lymfocyter. Hindrar transport av lymfocyter genom BBB.

29  Binder adhesionsmolekyl på cirkulerande lymfocyter.  Blockerar transport av lymfocyter genom blod-hjärn barriären  till CNS  Reducerar skov med ca 60%  >90% reduktion av nya MR-lesioner  Ges som infusion på mottagning 1 gång i månaden  Risk för opportunistisk infektion – ► PML (progressiv multifokal leukoencephalopati)

30 57% 97% 83%72% Inga skov Ingen EDSS försämring 1 Inga Gd+ lesioner 1 Inga nya T2 lesioner 1 1 Polman CH, et al. N Engl J Med. 2006;354:899-910. 2 Galetta SL, et al. Presented at: American Academy Chicago April 2008 P 02.156 37% Fri från sjukdoms- aktivitet Patienter utan sjukdomsaktivitet under 2 år Placebo7%(n=315) TYSABRI37%(n=627) Tysabri - effekt på olika effektmått

31 S-1-P receptor-blockerare: blockerar lymfocyter i perifer lymfkörtel Sfingosin-1-fosfat.

32 2:a linjen : Alemtuzumab – Lemtrada. Anti-CD52.  Lansering 2014 – Dropp som ges 5 dagar i rad – därefter 3 dager ett år senare.  Ingen behandling däremellan.  Effektiv mot att hindra skov  30 % av patienterna får sekundär autoimmun sjukdom, bland annat i thyroidea Rituximab / Mabthera Anti – CD20 Används idag bl a vid Reumatism Inom MS vid bland annat vid terapisvikt på natalizumab

33 Benmärgs-transplantation (Stamcellstransplantation) Eventuell framtida behandlig Restorativ (”Reparerande” behandling med stamceller)

34  Beta-interferon: Avonex im 1 / vecka Betaferon sc var annan dag Rebif 22 / 44 mg sc 3 ggr / vecka  Glatirameracetat Copaxone sc dagligen  Fingolimod GilenyaTabl 1 / dag  Dimetylfumarate Tecfidera Kaps 2 ggr / dag  Teriflunomide AubagioTabl 1/dag

35 Sjukhusbunden vård Natalizumab- var 4:e vecka Antikropp mot adhesionsmolekyl Rituximab - var 6:e mån 3 år Anti CD20 Alemtuzumab-- 1 kur / år x 2 år Anti-CD52

36 = Oral Administration = Injectable Nuvarande och kommande MS behandlingar Interferoner Fas I Fas II Fas III Godkända Antiproliferativa ämnen Avonex Rebif Betaferon /Extavia Tysabri Daclizumab B-cell inriktad mAbs/Fc-Ab Fingolimod Riluzole Symptomlindrande behandling Vaccin, tolerans-beh. ATL-1102 Nerispirdine Peg IFN beta (BIIB017) Fc-IFN beta ATX-MS-1467 Ofatumumab Belimumab Lymfocyt- trafficking Immun-reglering PI2301 Laquinimod Fampyra Ocrelizumab LY-2127399 BAF312 RTL1000 Copaxone generics x2 Sativex Tecfidera Alemtuzuma b Copaxone Azathioprine Teriflunomide ONO-4641 RG3477 CS-0777 Novantrone Pixantrone Firategrast