Behandling och profylax av influensa med antivirala medel Reviderade influensarekommendationer efter expertmöte 31 augusti 2005 Läkemedelsverket i samarbete med RAV (Referensgruppen för antiviral terapi).

Behandl & profylax av influensa m antivirala medel, Bakgrund Andel influensasjuka i befolkningen = 2-15 %  ,3 miljoner människor per säsong i Sverige. Högst incidens ses bland barn och ungdomar. Komplikationer drabbar huvudsakligen patienter med underliggande hjärt- och/eller lungsjukdom och äldre personer.

Behandl & profylax av influensa m antivirala medel, Bakgrund (forts.) Influensavirus är ett RNA-virus tillhörande familjen orthomyxovirus och förekommer i tre typer - A, B och C. Sjöfågel är naturlig värd för influensa A. Många djurslag kan infekteras. Influensa B och C har människa som huvudsaklig värd. Influensa A och B kan orsaka epidemier.

Behandl & profylax av influensa m antivirala medel, Bakgrund (forts.) Influensavirus har två ytantigener: –Hemagglutinin (H) – binder virus till receptorer på cellytan. –Neuraminidas (N) – av betydelse för frisättning av nybildade viruspartiklar. 16 olika H- och 9 olika N-typer hos fåglar  > 80 subtyper är identifierade. Endast 3 subtyper (H1N1, H2N2, H3N2) har givit upphov till omfattande epidemier hos människa. Båda antigenerna undergår kontinuerliga förändringar  årliga epidemier. Influensa B undergår endast små förändringar  inte samma förmåga som influensa A att åstadkomma stora epidemier.

Behandl & profylax av influensa m antivirala medel, Bakgrund (forts.) Antigen drift = ansamling av punktmutationer i gener som kodar för influensavirus ytproteiner. Antigent skifte = byte av hela gener. Utbyte av gener mellan arter kan ske om ett däggdjur, oftast gris, infekteras samtidigt med ett fågelvirus och ett virus från människa.

Behandl & profylax av influensa m antivirala medel, Bakgrund (forts.) Direkt överföring av intakt gris- eller fågelvirus till människa har förekommit. –Direktöverförda fågelinfluensavirus som hittats sedan 1997 har saknat kapacitet att smitta mellan människor i stor skala. –Om ett antigent skifte inträffar och den nya virustypen har förmåga att smitta effektivt mellan människor kan pandemi uppkomma.

Behandl & profylax av influensa m antivirala medel, Bakgrund (forts.) Pandemi = epidemi med global spridning. 3-5 influensapandemier per århundrade, mest kända under 1900-talet: –Spanska sjukan (H1N1, 1918) –Asiaten (H2N2, 1957) –Hongkong (H3N2, 1968) Spanska sjukan – fågelvirus överfördes till människa, ( via gris eller annat däggdjur?). Ledde globalt till miljoner dödsfall. Asiaten - genfragment från både human- och fågelvirus. Hongkong – 6 genfragment från Asiaten, 2 från fågel Snart 30 år sedan  ny pandemi kan förväntas inom de närmaste årtiondena.

Behandl & profylax av influensa m antivirala medel, Bakgrund (forts.) Fågelinfluensavirus H5N1 –Virus är lågpatogent i sjöfågel, men har blivit högpatogent i andra fågelarter. –Högpatogen fågelinfluensa cirkulerar bland tama och vilda fåglar i Sydost- asien sedan Spridning till fåglar i Ryssland och sydöstra Europa. –WHO: 121 humana fall av fågelinfluensa H5N1 har konfirmerats i Asien, varav 62 (51%) med fatal utgång (28 oktober 2005). –Majoritet av kliniska fall hade varit i kontakt med smittade fåglar. –Ingen smittspridning mellan människor, trots H5N1 i området sedan –Seroepidemiologiska studier saknas. –Osäkert i dagsläget hur stort pandemihot H5N1 utgör.

Behandl & profylax av influensa m antivirala medel, Bakgrund (forts.) – Klinik Influensa A och B ger samma kliniska sjukdomsbild. –Typiskt: plötsligt insättande hög feber, torrhosta, musklevärk, sjukdomskänsla Snabb smittspridning via dropp/aerosol- och kontaktsmitta. Inkubationstid: 1-3 dagar. Virusutsöndringen är störst från ett dygn före till två dygn efter insjuknandet. Hos immunfriska samvarierar virusutsöndring med febern.

Behandl & profylax av influensa m antivirala medel, Epidemiologisk övervakning Influensavirus A och B förekommer i samhället under ca veckor per säsong. Epidemiologisk anamnes väsentlig vid diagnostik  viktigt med övervakning. Data rapporteras av smittskyddsläkare och mikrobiologiska lab till SMI  veckorapport publiceras. SMI rapporterar även veckovis till WHO och EISS. Även virustypning är av stor betydelse, särskilt i början av en epidemi. –Finns avvikelser från de stammar som ingår i aktuellt vaccin? –Har en ny stam kommit till landet?

Behandl & profylax av influensa m antivirala medel, Profylax Årlig vaccination av riskgrupper – viktigaste och mest kostnadseffektiva åtgärden för att begränsa konsekvenserna av influensa. Antivirala läkemedel kan vara komplement.

Behandl & profylax av influensa m antivirala medel, Profylax (forts.) Målgrupper för vaccination – Socialstyrelsens allmänna råd avseende influensavaccination [SOSFS 1997:21 (M)]: Vaccination anges vara av värde för följande grupper: –Patienter med kronisk hjärt- och/eller lungsjukdom, i synnerhet de med hjärtsvikt och nedsatt lungfunktion. –Personer över 65 års ålder. Indikationen ökar med stigande ålder och vid underliggande kronisk sjukdom. Även patienter med andra kroniska sjukdomar som diabetes mellitus eller gravt nedsatt infektionsförsvar (av sjukdom eller medicinering) kan rekommenderas vaccination mot influensa, men värdet av vaccinationen är ej lika väl dokumenterat som för de ovan nämnda grupperna. All vaccination är frivillig och görs efter individuellt ställningstagande.

Behandl & profylax av influensa m antivirala medel, Profylax (forts.) Vacciner För närvarande används inaktiverade influensavacciner med två A- stammar och en B-stam – trivalenta vacciner. WHO väljer årligen stammar till vaccinerna. Framställs genom virusodling i befruktade hönsägg. Två typer: ”splitvaccin” och ”subunitvaccin”. –I princip likvärdiga, men viss tveksamhet avseende immunogeniciteten av subunitvaccin hos barn < 4 år. En dos till vuxna, två doser till barn <3 år, oavsett vaccintyp. Skyddseffekten kvarstår ca ett år.

Behandl & profylax av influensa m antivirala medel, Profylax (forts.) Vaccinutveckling Ny teknik för vaccinframställning – odling av vaccinstammar i cellkultur. Ett levande influensavaccin, som ges intranasalt, godkänt i USA. –Vaccinet odlas på ägg och innehåller försvagade virusstammar som inte kan replikera vid den temperatur som råder i nedre luftvägarna. Vaccin mot pandemisk influensa kommer skilja sig från dagens vaccin. –Monovalent, dvs. innehåller endast en virustyp. –Adjuvans kommer sannolikt tillsättas  mängden virusantigen kan reduceras  räcker till fler individer. –Troligen behövs två doser, givet med några veckors mellanrum.

Behandl & profylax av influensa m antivirala medel, Profylax (forts.) Skyddseffekt av vacciner Att utveckla skydd efter vaccination tar upp till två veckor. De viktigaste faktorerna som styr vaccinationseffekten är: överensstämmelsen mellan epidemiskapande stam och den/de som ingår i vaccinet. värdfaktorer såsom hög ålder och olika former av nedsatt immunförsvar. För "riskgrupper" har visats: % reduktion av pneumoni % reduktion av sjukhusvård % reduktion av dödlighet, ev. lägre (15-20 %).

Behandl & profylax av influensa m antivirala medel, Profylax (forts.) Vaccination Vaccinationstäckning år 2004 hos personer > 65 år: -I 18 undersökta landsting % -På riksnivå 52 %. Bör ökas! Vaccination bör övervägas av anhöriga och sjukvårdspersonal som kan komma att utsätta personer inom riskgrupperna för smitta.

Behandl & profylax av influensa m antivirala medel, Profylax (forts.) Vaccination, forts. Glöm ej barnen som tillhör medicinska riskgrupper! Dessutom bör barn erbjudas vaccination vid: –andra svåra metabola sjukdomar än diabetes. –allvarliga medfödda missbildningar och behov av upprepad kirurgi. –grav neuromuskulär sjukdom. Vaccination kan ges från sex månaders ålder (två doser).

Behandl & profylax av influensa m antivirala medel, Influensadiagnostik Klinik Typiska kliniska symtom ej unika – andra sjukdomar kan ge likartad bild. Snabbtester – låg känslighet, otillräckligt utvärderade i rutinbruk, men kan ha en plats i akutdiagnostiken som patientnära test på sjukhus. Barn och äldre – okarakteristisk symtombild. Sekundära komplikationer vanliga i de medicinska riskgrupperna – framför allt bakteriell pneumoni. Sinuit, mediaotit och myosit kan förekomma.

Behandl & profylax av influensa m antivirala medel, Influensadiagnostik (forts.) Epidemiologi – Pågående virologiskt verifierad influensaepidemi i samhället. Klinisk symtombild Initialsymtom: Plötsligt insjuknande, frysningar, hög feber o, huvudvärk, muskelvärk, milda luftvägssymtom. Efter ngt dygn: Torrhosta, ont bakom bröstbenet, nasala symtom, halsont. Feber + hosta har högst prediktivt diagnostiskt värde !

Behandl & profylax av influensa m antivirala medel, Influensadiagnostik (forts.) Laboratoriediagnostik – CRP <100 mg/l vid okomplicerad influensa. LPK: ofta leukopeni, ej leukocytos. Virologisk snabbdiagnostik (IF) i utvalda fall. I normalfall är nasofarynxsekret det bästa provmaterialet för både odling och antigendetektion. Svalg och bronksköljvätska, alternativt trakealsekret, kan också användas. Viktigast är att man får tillräcklig mängd celler. Nya data talar för att pinnprov på nässekret är jämförbart med nasofarynxaspirat vid PCR-diagnostik.

Behandl & profylax av influensa m antivirala medel, Influensadiagnostik (forts.) Klinik, fågelinfluensa hos människa – mångfacetterad bild Högpatogen, aviär influensa - A/H5N1 (Sydostasien 2003–2005) Cirka tre dagars inkubationstid. Feber, andnöd som tecken på lunginflammation, diarré, allmän organsvikt med lever- och njurpåverkan. Trombocytopeni, leukopeni. Lindrigare fall med mera typiskt influensainsjuknande har förekommit. Två fall av dödlig encefalit.

Behandl & profylax av influensa m antivirala medel, Influensadiagnostik (forts.) Klinik, fågelinfluensa hos människa, forts. Högpatogen, aviär influensa - A/H7N7 (Nederländerna 2003) Konjunktivit (>80 fall). Ett par fall med feber och luftvägssymtom. Ett dödsfall med pneumoni.

Behandl & profylax av influensa m antivirala medel, Influensadiagnostik (forts.) Virologisk diagnostik – tid till resultat: Virusodling – max 14 dagar. Preliminärt positivt fynd tidigare. Nukleinsyraamplifiering (PCR m.fl. metoder) – samma dag. Antigentest på nasofarynxaspirat – samma dag. Snabbdiagnostiska test – minuter. Serologisk diagnostik kräver akut och konvalescentprov  ej akut diagnostik. Aviär influensa kan påvisas med ovanstående metoder, men subtypning och analys avseende patogenicitet krävs om fågelinfluensa misstänks.

Behandl & profylax av influensa m antivirala medel, Influensadiagnostik (forts.) Virologisk laboratoriediagnostik bör utföras: på index-fall för att säkerställa influensaförekomst i samhället. vid utbrott på institutioner. vid atypisk sjukdom. hos inläggningsfall och svårt sjuka. hos personer inom medicinska riskgrupper såsom immunsupprimerade och hjärt-lungsjuka.

Behandl & profylax av influensa m antivirala medel, Resistensbestämning Metoder för resistensbestämning finns på SMI. Sekvensering – kända mutationer identifieras. Resistensbestämning – ej aktuellt vid okomplicerad influensa. Resistensbestämning bör diskuteras med virolog t.ex. vid: –långdragen sjukdom trots behandling. –genombrott under pågående terapi. –långvarig virusutsöndring hos immunsupprimerade patienter. –svårkontrollerat utbrott på institution.

Behandl & profylax av influensa m antivirala medel, Antiviral behandling – Information Information till patienter i medicinska riskgrupper: Vaccination rekommenderas. Trots vaccination kan man drabbas av influensa. Antiviral terapi finns tillgänglig. Behandling måste påbörjas inom 48 timmar för att ha effekt. Ingen skyddseffekt mot andra luftvägsinfektioner.

Behandl & profylax av influensa m antivirala medel, Information till allmänhet: Typiska influensasymtom. Influensa ska endast misstänkas under etablerad lokal epidemi. Terapivinsten är begränsad hos för övrigt friska vuxna. Antiviral terapi måste insättas inom 48 timmar efter symtomdebut. Ingen skyddseffekt mot andra luftvägsinfektioner. Antiviral behandling – Information (forts.)

Behandl & profylax av influensa m antivirala medel, Antiviral behandling (forts.) – Läkemedel Två klasser av läkemedel: Neuraminidashämmare (NA-hämmare) Zanamivir (Relenza ® ) - inhalation Oseltamivir (Tamiflu ® ) - kapslar/suspension M2-blockerare Amantadin 50 mg ( APL )och Symmetrel ® 100 mg (licensförskrivning ) (Rimantadin, ej godkänd i Europa)

Behandl & profylax av influensa m antivirala medel, Antiviral verkningsmekanism Neuraminidashämmare : Verksamma både mot influensa A och B Hämmar virusenzymet neuraminidas som är av betydelse för frisättning av nybildade influensaviruspartiklar från den infekterade cellen. Viruspartiklarna klibbar ihop sig och kan inte spridas vidare.

Behandl & profylax av influensa m antivirala medel, Antiviral behandling – Läkemedel (forts.) Antiviralt spektrum NA-hämmare aktiva mot både influensa A och B. M2-blockerare endast aktiva mot influensa A. Läkemedlen är aktiva i cellkultur och i djurmodeller mot alla 9 NA- subtyper av influensa A inkl fågelinfluensa. Pandemivirus 1918, 1957 och 1968 känsliga för läkemedlen. H5N1 känslig för NA-hämmare men resistent mot amantadin.

Behandl & profylax av influensa m antivirala medel, Antiviral behandling (forts.) – Resistensutveckling Zanamivir: ingen resistens påvisad hos immunkompetenta (ett fall – immunsupprimerat barn med influensa B). Oseltamivir; kliniska studier: –vuxna 0,3 % –barn 4,5 % Studie i Japan: barn 9/50 (18 %) oseltamivir-resistens. Oseltamivir-resistens medför nedsatt virulens. Överförbara? (ja, vissa varianter i djurstudie). Vissa oseltamivir-resistenta varianter känsliga för zanamivir. Amantadin: vanligt – upp till 30 %.

Behandl & profylax av influensa m antivirala medel, Antiviral behandling (forts.) Tidig behandling avgörande för effekt Influensavirus förökar sig strax före och 2 till 3 dagar efter symtomdebut; virusnegativ i regel på dag 5-6. Läkemedel mot influensa har effekt endast på virusreplikationen. Antiviraler ska sättas in så tidigt som möjligt! (senast inom 48 timmar!). Ju tidigare desto bättre effekt!

Behandl & profylax av influensa m antivirala medel, Antiviral behandling (forts.) – Läkemedel Zanamivir (Relenza®) Ges som oral inhalation via diskhaler (2 inhalationer (10mg) x 2 x 5 dagar). Höga koncentrationer lokalt i luftvägarna, låga serumkoncentrationer. Endast godkänt som terapi för vuxna (ej profylax). Barnindikationen under utvärdering (ej till barn < 5 år). Biverkningar – Säkerhetsprofilen godartad, få biverkningar. – Sällsynta (efter godk.): bronkospasm, trånghetskänsla i halsen, hudutslag. Försiktighet vid svår astma. Ge ev bronkdilaterare före zanamivir.

Behandl & profylax av influensa m antivirala medel, Antiviral behandling – Läkemedel (forts.) zanamivir (forts.) Behandlingseffekt (kontrollerade randomiserade studier) Yngre vuxna – insättning inom 48 tim –Influensapos: reduktion av sjukdomsduration 1– 2,5 dag (1,5 dag). –ITT: reduktion av sjukdomsduration 0,5–2,5 dag. –(Insättning inom 12 tim gav upp till 3 dagars förkortad duration). Medicinska riskgrupper – mer begränsade data –KOL/Astma: reduktion av sjukdomsduration 1,5 dag (ITT 1 dag) –Poolad analys riskgrupper: reduktion av duration 1,5 dag –Reduktion av antibiotikakrävande komplikationer 17 % vs 23 % (p=0,028)

Behandl & profylax av influensa m antivirala medel, Antiviral behandling – Läkemedel (forts.) Oseltamivir (Tamiflu®) Verksamt mot både influensa A och B. Sämre in vitro-aktivitet mot B. Ges oralt som prodrug: oseltamivirfosfat  oselatimivirkarboxylat. Godkänt för: – behandling av influensa hos vuxna och barn >1 år. – profylax mot influensa hos personer äldre än 13 år. Dosering terapi: 75 mg x 2 x 5 dagar (barndosering efter kroppsvikt). Doering profylax: 75 mg x 1 x 7–10 dagar – (6 veckor). Biverkningar : – Vanliga: gastrointestinala symtom (5–10 %). – Sällsynta (efter godk.): leverpåverkan, allvarliga hudreaktioner.

Behandl & profylax av influensa m antivirala medel, Antiviral behandling – Läkemedel (forts.) oseltamivir (forts.) Försiktighet! Nedsatt njurfunktion (Kreatininclearance < 30 ml/min): dosjustering (se FASS). Ej ges till barn yngre än 1 år p.g.a. prekliniska fynd.

Behandl & profylax av influensa m antivirala medel, Antiviral behandling – Läkemedel (forts.) oseltamivir (forts.) Behandlingseffekt (kontrollerade randomiserade studier) Yngre vuxna och barn – insättning inom 36 – 48 tim –Influensapos: reduktion av duration1 – 1,5 dag (ITT 0,7-0,9 dag). –(Insättning inom 12 tim gav upp till 3,0 dag förkortad duration). –Vid influensa B (begränsade data)0,7 dag. –Vuxna: reduktion av komplikationer 8,6 % vs 12,7 % (p=0,0012). –Barn: reduktion av mediaotit 13 % vs 27 % (p=0,013).

Behandl & profylax av influensa m antivirala medel, Antiviral behandling – Läkemedel (forts.) oseltamivir (forts.) Behandlingseffekt (kontrollerade randomiserade studier) Medicinska riskgrupper – äldre >65 år och hjärt/lungsjuka –Sjukdomsduration - ingen säker effekt. –Feberduration – reduktion 1 dag. –Reduktion av antibiotikakrävande komplikationer 12 % vs 19 % (p=0,0156). –I poolade analyser reduktion av sjukhusvård, dock få patienter. –Inga studier dimensionerade för att utvärdera effekt på mortalitet.

Behandl & profylax av influensa m antivirala medel, Antiviral behandling – Läkemedel (forts.) Amantadin 50 mg ( APL) och Symmetrel® 100 mg( licensförskrivning ) Ges i tablettform 100 mg x 2x 7 dagar (äldre > 65 år: 50 mg x 2 ). Dosjustering vid nedsatt njurfunktion. Tidig behandling av influensa A – ca 1 dags förkortning. Begränsad användning p.g.a. CNS-biverkningar och interaktioner. Snabb resistensutveckling (upp till 30 % efter 1–2 dagar). Ingen resistensutveckling vid profylaxanvändning.

Behandl & profylax av influensa m antivirala medel, Antiviral behandling (forts.) – Val av terapi Vid indikation för behandling rekommenderas NA-hämmare. –Zanamivir företrädesvis vid influensa B. NA-hämmare bör tills vidare undvikas under graviditet. Immunsupprimerade patienter: sannolikt högre virusnivåer och längre virusutsöndring  potentiell behandlingsvinst större än för andra grupper  skäl att sätta in behandling även senare än 48 timmar efter symtomdebut.

Behandl & profylax av influensa m antivirala medel, Antiviral behandling (forts.) – Generella behandlingsrekommendationer Patientgrupper där antiviral terapi bör övervägas (även hos vaccinerade): –Influensa som kräver sjukhusvård. –Medicinska riskgrupper med risk för komplicerat förlopp. Förutsättningar som måste vara uppfyllda: –Lokal influensaepidemi som är virologiskt verifierad. –Symtombild talande för influensa. –Annan allvarlig infektion utesluten. –Behandlingsstart möjlig, senast 48 tim efter symtomdebut.

Behandl & profylax av influensa m antivirala medel, Profylax av influensa Viktiga profylaktiska åtgärder: –Årlig vaccination av medicinska riskgrupper! –God handhygien. –Undvik närkontakt med influensasjuka individer. –Antivirala medel värdefullt komplement i vissa situationer. –Antivirala medel ersätter ej vaccination.

Behandl & profylax av influensa m antivirala medel, Profylax av influensa med antivirala medel Vid indikation för profylaxbehandling – oseltamivir i första hand. Oseltamivir (Tamiflu®) Post-expositionsprofylax (7 dagar i familjehushåll):Skyddseffekt 92%. Säsongsprofylax (6 veckor) friska vuxna:Skyddseffekt 76%. Säsongsprofylax hos äldre (> 65 år):Skyddseffekt 92%. Tolererades i allmänhet väl. Amantadin och (Symmetrel®) % skyddseffekt mot influensa A.

Behandl & profylax av influensa m antivirala medel, Profylax av influensa med antivirala medel (forts.) Viktigaste målgruppen är de medicinska riskgrupperna. Indikationen för att ge profylax med antivirala medel bör bedömas från fall till fall.

Behandl & profylax av influensa m antivirala medel, Mer generell profylax kan bli aktuellt: –Dålig överensstämmelse mellan epidemi- och vaccinstammarna. –Pandemi. Övriga indikationer –Utbrott på sjukhus, sjukhem, andra institutioner. –Till riskpatient vid influensasmitta i familj där någon tillhör riskgruppen. –Kontraindikation mot vaccination. –Sen vaccination – antiviraler under tiden innan skyddseffekt uppnås (14 dag). Profylax av influensa med antivirala medel (forts.)

Behandl & profylax av influensa m antivirala medel, Antivirala läkemedel – Influensapandemi Initial vaccinbrist  antivirala läkemedel enda specifika motåtgärden. Amantadin som säsongsprofylax under Hongkonginfluensan gav 60–70 % skyddseffekt. Erfarenhet av NA-hämmare i pandemisituation saknas, men medlen antas effektiva. Nackdelar: –Profylax måste ges hela perioden pandemivirus cirkulerar (> 6 veckor). –Måste sättas in inom 48 timmar vid behandling.

Behandl & profylax av influensa m antivirala medel, Antivirala läkemedel – influensapandemi (forts.) Beredskapslagring ingår i nationell pandemiplan – i första hand oseltamivir och till prioriterade grupper. Pandemi kan ev. förhindras/fördröjas genom massbehandling och profylax i område där potentiellt pandemiskt virus först upptäcks  WHO rekommenderar att internationellt beredskapslager upprättas.