Al amyloidos Cecilie Hveding Blimark Vårdenhetsöverläkare Plasmacellsteamet Hematologen Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Gbg

Amyloidos Heterogen sjukdomsgrupp Olika proteiner omvandlas till amyloid, inlagras i organ, ger organskada. Ses bla vid Altzheimers sjukdom, klonal plasmacellsjukdom, lymfom, inflammation

Proteiner som kan orsaka amyloidos Precursor protein Human disease Major causative association Major clinical manifestation Immunoglobulin light chain Primary (AL) amyloidosis Plasma cell disorders Renal, cardiac, GI, peripheral nervous system Immunoglobulin heavy chain Primary (AH) amyloidosis Much less frequent than AL amyloidosis Serum amyloid A Secondary (AA) amyloidosis Inflammation Renal Transthyretin (TTR) Familial Mutation of ATTR Peripheral nervous system, heart Senile Wild-type ATTR, aging Multiple organs, cardiac most clinically prominent Sideras, Gertz, Adv clin Chem, 47, 1,,2009

Classification of Amyloidosis Amyloid type Classification Major protein component Primary amyloidosis (AL) Primary, including multiple myeloma Κ or λ light chain (rarely monoclonal heavy chains) Secondary amyloidosis (AA) Secondary Protein A Familial amyloidosis (AF) Familial – Neuropathic: Portugal, Sweden, Japan and other countries – Cardiopathic: Denmark and Appalachia in US – Nephropathic: familial Mediterranean fever Transthyretin mutant (prealbumin) Senile systemic amyloidosis (AS) Senile cardiac Transthyretin normal (prealbumin) Dialysis amyloidosis Dialysis arthropathy Β2-microglobulin Kyle RA & Gertz MA. Amyloidosis. Kidney Atlas Chapter 3

Systemic AL Amyloidosis Multiple organ disease resulting from extracellular deposition of monoclonal light chain fragments in an abnormal insoluble fibrillar form1 The most serious and most commonly diagnosed type of amyloidosis2 Associated with an underlying clonal dyscrasia of plasma cells2 Small clonal cell burden, subtle and non-proliferating, analagous to monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS)1,2 Relationship with myeloma and other B-cell malignancies1,2 10-20% of AL amyloidosis patients meet criteria for myeloma Coexistent AL amyloid deposits found in up to 31% of myeloma patients 1. Bird et al. Guidelines on the diagnosis and management of AL amyloidosis. UK Myeloma Forum 2004; 125: 681-700 2. Wechalekar A et al. B J Haematology 2007; 140: 365-377

Distribution of Amyloidosis Distribution of amyloidosis forms: data from 135 Mayo Clinic patients (1996) Kyle RA & Gertz MA. Amyloidosis. Kidney Atlas Chapter 3

Associated chromosomal abnormalities t(11;14) immunoglobulin heavy chain (IGH) translocation – more common in AL amyloidosis than myeloma/MGUS 13q deletion t(4;14) translocation 1q21 gain Ploidy changes Over-representation of light chain variable region (VL) genes 4. Wechalekar A et al. B J Haematology 2007; 140: 365-377 Bochtler T et al. Blood 2008; 111(9): 4700-4705

AL Amyloidos Incidens 8/miljon invånare/år Medianålder 65-70 år Medianöverlevnad obehandlad: alla - 12 mån hjärtamyloidos - 6 mån

Misstänk amyloidos vid Nefros hos icke diabetiker Kardiomyopati utan ischemisk hjärtsjukdom Hepatomegali eller ALP normal UL Perifer eller autonom neuropati Purpura ansikt/hals, brillenhematom Makroglossi MGUS + fatigue, ödem, viktnedgång, parestesier

Bakomliggande sjukdom al amyloidos MGUS IgG eller IgA, oftast Myelom med låg tumör börda, ibland Tidigare diagnostiserat myelom, mer sällan MGUS eller lymfom med M komponent IgM, mera sällan 70% lambda, mer njurengagement, kappa AL-amyloidos mer vanl med GI engagement

Symptom Al amyloidos Nefrotiskt syndrom, albuminuri Kardiomyopati Perifer neuropati Autonom neuropati Malabsorption diarre Viktnedgång Leverförstoring Förvärvad faktor X brist

Diagnos S+U-elfores Fria lätta kedjor i serum (FLC) Fettvävsbiopsi (pos 70-80%) Benmärgsbiopsi (pos 50%) Biopsi från drabbat organ Kongofärgning + Immunfärgningar för lätta kedjor Positiv 90% 85% kan dgn ställas med bukfett o/eller benmärgsbiopsi TYPNING VIKTIG

DIAGNOSKRITERIER IMWG Syst amyloidos med organengagement Vävnadsprov med amyloid påvisad m Kongorött el EM Lätta kedjor påvisade vid typning av amyloiden M-komponent el patol. kvot i FLC el monklonala plasmaceller i benmärg Alla 4 kriterier krävs Rajkumar 2006

Utredning inför behandling Anamnes mhp symptom på organengagemang Ultaljud hjärta Ekg, ProBNP, troponinT Njur clearance Njur-och lever status Koagulationsstatus

Definition av organengagement Njure-proteinuri > 1g/dygn Hjärta- septumtjocklek>12 mm Lever-hepatomegali >15cm alt ALP>1,5x Nervsystem- PN eller ortostatism GI-diarré o viktnedgång Mjukdelar- makroglossi, brillenhematom, karpaltunnelsyndrom mm. Gertz et al 2005

Lokaliserad AL amyloidos Amyloid i ett organ utan teckan på generell amyloidos, eller klonal plasmacellssjukdom Urinblåsa Larynx Bronker Hud Colon Conjunctiva Lokal behandling Utvecklas ej till generaliserad amyloidos

Renal Metabolism of FLC FLC - monomer 25 kDa dimer 50 kDa Renal metabolism results in sFLC half-life of 2-6 hours This is in contrast to intact immunoglobulins which have half-lives of 5-21 days Glomerulus 40-60 kDa pores 10-30g/day reabsorption FLC 3-5 mg/day entering urine urine

Fynd, Symptom involverade organ Njure Nefrotiskt syndrom så småningom njursvikt Ödemtendens Ökad trombosrisk

Stad I båda markörer normala 26. 4 mån, St II med en markör patol 10 Stad I båda markörer normala 26.4 mån, St II med en markör patol 10.5 mån OS och 2 markörer pos 3.5 mån median OS Bättre överlevna vid förbättring av hjärtmarkörer och FLC efter behandling Dispenzieri, J Clin Oncol; 22, 3751, 2004

Stadieindelning Al Amyloidos AD Wechalekar, ASH 2009, absrt 2796

Fynd, Symptom involverade organ Nervsystemet Perifer neuropati, involverar små fibrer, parestesier, känselbortfall Autonom neuropati Postural hypotension Dysfunktion tarm och urinblåsa Ortostatism Motorisk neuropati mindre vanligt

Fynd, Symptom involverade organ Gastrointestinalkanalen Diarre Malabsorption Viktnedgång Ca 80% har enbart amyloid i blodkärl. Förhöjd ALP, leverförstoring

Fynd, Symptom involverade organ Lungor Diffus interstitiell amyloidos Ev pleuravätska Mjukdelar Tunga, lymfadenopati, claudicatio, ledbesvär

Fynd, Symptom involverade organ Förvärvad faktor X brist Hos ca 2,5%, Absorption av faktor X till amyloid Ofta mjält, leverförstoring Hud, ex purpura, Brillenhämatom Förvärva von Willebrand sjd

Behandling Al amyloidos Behandlingsprinciper samma som vid myelom, Målsättning: minska plasmacells klon, för att upphäva produktion av lätta kedjor. Förutsättning för minskning av amyloidinlagring i organ. Generellt: ökad toxicitet läkemedel

Förutsättningar högdosbehandling < 65 år 1-2 organ involverade Ejection fraction VK >45% Diffusionskapacitet lungor >50% BT >90 mmHg

Riskstratifiering innan behandlingsbeslut

Primärbehandling äldre

Utvärdering respons inkl. organrespons Int Society of Amyloidosis Hematologisk respons: FLC  Njure-minskad albuminuri Hjärta-minskade sviktsymptom, förbättring Ultraljud, EF (minskning ProBNP) Lever- minskning Alp och leverstorlek Minskning av NT proBnP förutsätter GFR >45ml/min Gertz et al 2010

Hematologisk responsutvärdering Kriterier motsvarande vid myelombehandling+ Vid Komplett respons krävs normalisering av ration fria lätta kedjor

Prognos Grad av hjärtengagemang Svar på given behandling

Behandling: Reduktion av fria lätta kedjor Kumar et al, ASH 2009, abstr 747

Sanchorawala, V. et al. Blood 2007;110:3561-3563 Figure 2 Kaplan-Meier estimates of survival according to hematologic response, comparing those patients who achieved a hematologic complete response at 1 year (dashed upper plot) to those who did not (solid lower plot) Blood, Vol. 110, Issue 10, 3561-3563, November 15, 2007 Help viewing high resolution images Return to article (Downloading may take up to 30 seconds. If the slide opens in your browser, select File -> Save As to save it.) Click on image to view larger version. Figure 2. Kaplan-Meier estimates of survival according to hematologic response, comparing those patients who achieved a hematologic complete response at 1 year (dashed upper plot) to those who did not (solid lower plot). Surviving patients are indicated with vertical lines. The median survival of the CR patients has not been reached but is 50 months for the non-CR patients (P < .001). Sanchorawala, V. et al. Blood 2007;110:3561-3563 Högdosbehandlade patienter, n 63, 51% CR Copyright ©2007 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.

Behandlingsresultat cyklofosfamid, talidomid, dexametason Gibbs et al, ASH 2008, abstr1733

Palladini, G. et al. Blood 2007;110:787-788 Figure 1 Survival of 46 patients with AL amyloidosis ineligible for stem cell transplantation treated with M-Dex Figure 1. Survival of 46 patients with AL amyloidosis ineligible for stem cell transplantation treated with M-Dex. (A) Progression-free (median, 3.8 years) and overall (median, 5.1 years) survival. (B) Effect of hematologic response on survival (6 months landmark). The median is 2.1 years for nonresponders versus not reached for responders (P < .001). Palladini, G. et al. Blood 2007;110:787-788 Copyright ©2007 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.

Behandlingsregimer Högdosbehandling melphalan 200mg/m2 Komplett respons 16-33% Transplantationsrelaterad mortalitet (TRM) 16-27%

Dispenzieri, A. et al. Blood 2004;103:3960-3963 Högdosbehandling al amyloidos . Survival from initial diagnosis of 932 patients with immunoglobulin light chain amyloid Figure 1.. Survival from initial diagnosis of 932 patients with immunoglobulin light chain amyloid. Case-control comparison, P < .001. Cases (n = 63) received peripheral blood stem cell transplantation. Controls (n = 63) did not undergo transplantation. Unmatched cases (n = 806) are also included for comparison. Dispenzieri, A. et al. Blood 2004;103:3960-3963 Copyright ©2004 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.

Högdosbehandling vs melphalan dexametason Jaccard A et al, NEJM;357,1083, 2007

Behandling al amyloidos hos patienter ej aktuella för högdosbehandling Melphalan+ dexametason (mel 0,22mg/kg, dex 40 mg dag 1-4 var 28:e dag) PR+CR 62%, CR 26%, organrespons 33% CTD (cyklofosfamid 500 mg/ vecka, talidomid 100-200mg, dex 40 mg dag1-4, 9-12, 21 dagars cykel) PR+CR 62%, CR 25% organrespons 42%

Övriga behandlingsregimer Bortezomib+betapred Snabb respons Lenalidomid+ betapred Dos 15 mg Immunmodulerare, bortezomib+steroider+cytostatika

Hjärttransplantation Kan diskuteras hos unga patienter med grav hjärtamyloidos utan andra uttalade organmanifestationr Högdosbehandling efter transplantation

Merlini, 2009