RAFs uppdrag, nativ population, brytpunkter och tidig varning Christian G. Giske RAF, RAF-M och Karolinska Universitetssjukhuset

Referensgruppen för antibiotikafrågor RAF ( sedan 1976 Svenska Läkaresällskapets och SMIs expertgrupp i antibiotikafrågor Specialister från föreningarna för infektionsmedicin (3), mikrobiologi (3), barnmedicin (1), ÖNH (1), allmänmedicin (1) och klinisk farmakologi (1) RAF-M: föreningens metodgrupp, består av 6-8 representanter från Föreningen för medicinsk mikrobiologi Nyvald ordförande för RAF: Inga Odenholt Ordförande för RAF-M: Gunnar Kahlmeter

RAFs uppdrag Huvuduppgift: sammanställa underlag för indelning av bakterier i känslighetsgrupper (S, I och R) för antibakteriella medel och utifrån detta fastställa och revidera MIC-gränser RAF-M anger referensmetod för resistensbestämning och bistår RAF vid fastställande av MIC-gränser och zonbrytpunkter med den angivna referensmetoden Tillsammans med Sveriges mikrobiologiska laboratorier svarar RAF-M för metodutveckling och kontinuerligt kvalitetsarbete avseende resistensbestämning och resistensövervakning RAF verkar för en rationell användning av antibakteriella medel genom att meddela producentobunden information och genom att medverka i policyskapande åtgärder RAF och RAF-M samverkar med andra europeiska referensgrupper i EUCAST (European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing)

Enterobacteriaceae & cefotaximS BSAC United Kingdom1 / 1 CA-SFM France4 / 32 CRG The Netherlands4 / 16 DIN Germany2 / 8 CLSI (NCCLS) USA8 / 32 NWGA Norway1 / 4 SRGA Sweden0.5 / 1 Bristande harmonisering av brytpunkter internationellt EUCAST ( bildad 1997, omstrukturerad 2002 Finansieras av ESCMID och nationella brytpunktskommittéer Chairman: Gunnar Kahlmeter Huvuduppgift: harmonisera brytpunkter i Europa RAF förpliktad att följa brytpunkter fastställda av EUCAST Harmoniseringsarbete påbörjat även med USA (CLSI)

Nativ population/vildtyp Nativ: Vildtyp:

EUCASTs definition av vildtyp/nativ population

Wild type The wild type MIC-distribution is defined by the bug, the drug and the methodology used but does not otherwise change with varying circumstances such as time, geography or host species.

Hur fastställs brytpunkter? (I) Dosage BSAC UK CA-SFM France CRG Netherlands DIN Germany NWGA Norway SRGA Sweden Most common dose 500 x 2 oral 400 x 2 iv 500 x 2 oral 200 x 2 iv 250 x 2 oral 200 x iv 500 x 2 oral 200 x 2 iv x 2 oral 400 x 2 iv 500 x 2 oral 400 x 2 iv Maximum dose schedule 750 x 2 oral 400 x 3 iv 750 x 2 oral 400 x 3 iv 750 x 2 oral 400 x 3 iv 750 x 2 oral 400 x 2 iv data pending 750 x 2 oral 400 x 3 iv Available formulationsoral, iv 1.Data gällande doseringar, administrationsformer, kliniska indikationer och målorganismer bedöms och evt skillnader som kan påverka brytpunkterna diskuteras

Hur fastställs brytpunkter? (II) Vildtypspopulationen slutar: WT<0.064mg/L 2. Multipla MIC-fördelningar samlas in och vildtypsdistributionen definieras ”The Kahlmeter eyeballing method”

Hur fastställs brytpunkter? (III) Breakpoints prior to harmonisation (mg/L) S BSACCA-SFMCRGDINNWGASRGANCCLS General breakpointsND1/ /21/2 Species related breakpoints not yetno Enterobacteriaceae1/10.12/20.12/11/2 Pseudomonas spp.1/4ND1/11/2 Acinetobacter spp.1/11/2 Staphylococci1/10.12/20.06/21/2 Streptococci1/1excluded0.12/2 excl S. pneumoniae2/2 (I)*excluded0.12/2 (I)* excl Enterococciexcluded 0.12/2 1/2 Haemophilus/Moraxella spp.1/10.12/ /0.251/- Corynebacteriaexcl N. meningitidis1/10.06/ /0.25 N. gonorrhoeae0.06/-0.06/10.06/ / /0.5 P. multocidaND 0.12/ Existerande nationella brytpunkter jämförs

Hur fastställs brytpunkter? (IV) 4. Med hjälp av tillgängliga farmakokinetiska (Pk) och farmako- dynamiska (Pd) data utförs en sk Monte Carlo simulation och en Pk/Pd brytpunkt kalkyleras baserat på konventionellt doseringsregim Target beror på antibiotikum T>MIC (betalaktamer) AUC/MIC (kinoloner) C max /MIC (aminoglykosider) 5. Kliniska data som relaterar terapiresultat till MIC-värden, vildtyp och resistensmekanismer bedöms i relation till den tentativa brytpunkten

Hur fastställs brytpunkter? (V) 6. Pk/Pd brytpunkt sammanhålls med vildtypsdistributionsdata för att undvika att brytpunkter klyver populationen (reproducerbarhet) <2 mg/L Epidemiological cut off: WT<2.0 Splitting the wild type must be avoided to permit reproducible susceptibility testing …the breakpoints were set at S≤0.125 and R>2 mg/L, rendering wild type S. pneumoniae intermediate in susceptibility to ciprofloxacin.

Wild type Andelen stammar som inte tillhör vildtyp ökar med tiden – resistensutveckling. MEN – hur definierar vi brytpunkter för att på bästa sätt mäta andelen som beskriver resistensproblemet?

Tidigt varningssystem Kliniska brytpunkterEpidemiologiska brytpunkter Terapeutisk vägledningDetektion av resistens PatientbehandlingResistensövervakning Kliniska data, Pk/Pd, vildtypsstudierVildtypsstudier FÖRUTSÄTTNING FÖR TIDIGT VARNINGSSYSTEM (EWS): EPIDEMIOLOGISK BRYTPUNKT

Tidigt varningssystem Epidemiologisk brytpunkt Klinisk brytpunkt

Applikationer av EWS Tolkning av MIC- (och disk-diffusion-) data inlagda i databaser (t ex The European Antimicrobial Resistance Surveillance System, EARSS) – jämförelse av R% med epidemiologisk brytpunkt, klinisk brytpunkt och t ex amerikanska brytpunkt Inprogrammering av epidemiologiska och kliniska brytpunkter i automatiserade laboratoriesystem Borde den epidemiologiska brytpunkten egentligen överensstämma med den kliniska brytpunkten?

EARSS data Data genererade i många olika länder med olika metodiker

Per cent resistance with the various R-breakpoints >0.125 mg/L= 8.3 % >1 mg/L= 4.3 % >2 mg/L= 3.9 % WT <0.064 mg/L= 12.7 % EARSS data from Germany and Sweden

Vilka konklusioner kan vi dra från skillnaden i R% med respektive kliniska och epidemiologiska brytpunkter? Skillnaden mellan resistens mätt med epidemiologisk och klinisk brytpunkt är uttalad, 12,7% vs 4,3% Kliniska brytpunkter underestimerar det ”biologisk problemet” och är därför inte lämpade för resistensövervakning, eller som EWS

Meropenem och P. aeruginosa (Giske et al 2005) Isolat i I-gruppen: uppreglering av resistensgener mot meropenem = genotypisk non-WT Normalized resistance Interpretation (NRI) (G. Kronvall) kan rekonstruera vildtyps- populationen och därmed generera en epidemiologisk brytpunkt Epidemiologisk brytpunkt

Tack till Gunnar Kahlmeter, EUCAST och RAF Derek Brown, EUCAST och BSAC