Multipel Skleros Klinik och Farmakoterapi Apotekar- programmet 2013-10-29 Clas Malmeström Överläkare Neurologi Sahlgrenska Universitetssjukhuset Göteborg

St Lidwina av Scheidam 1380 - 1433

Vad är Multipel Skleros? En av de vanligaste orsakerna till neurologiskt handikapp hos yngre vuxna Autoimmun inflammation riktad mot nervvävnad i CNS Debut mellan 10-60 år, vanligen mellan 20-40 år Ungefär dubbelt så vanligt hos kvinnor som hos män Sjukdomen förlöper oftast i skov som utvecklas under timmar - dagar, remission under flera månader

Multipel Skleros - förekomst 1-2 /1000 invånare har MS, i Göteborg finns ca 1300 personer med MS, i Sverige ca 17000 Varje år insjuknar ca 5/100 000 personer i Sverige Förekomsten av MS varierar i olika delar av världen Sverige är högriskområde liksom övriga Nordeuropa

MS-fall / 100000 inv. (Prevalens)

Ärftliga riskfaktorer för MS Kvinna 2 ggr ökad risk Familjemedlem med MS 20-50 ggr Enäggstvilling med MS 300 ggr HLA-DR 2 5 ggr Barn-sjd i rel hög ålder 10 ggr Risk vid förstagradssläkting med MS således 2-5 %

Miljöfaktorer Rökning Latitud / solljusexponering / D-vitamin OR 1.52 (1,21-1.83) ever / never smoke Även dosberonde har visats Gäller inte snus (!) Latitud / solljusexponering / D-vitamin Solljusexponering skyddar OR 0,32 Norska västkusten: kost rik på D-vitamin / Omega-3 skyddar Prospectiv cohort-studie på D-vitamin supplement: Riskreduktion 40 % Epstein-Barr virus infektion 99% MS vs 94% kontroller Mononucleos: Odds-ratio 2.3 (1,7-3,0) EBV neg: Odds-ratio 0.06 (0.03-0.13)

Risk för att utveckla MS om en nära släkting har sjukdomen Normalrisk i Sverige 0,1-0,2 % Make/Maka till MS-patient 0,1 % Syskon till person med MS 2 % Tvåäggstvilling till person med MS 2 % Barn till person med MS 2 % Enäggstvilling till person med MS 30 %

Sjukdomen har två ansikten/faser: MS - klinik Sjukdomen har två ansikten/faser: Skov Progress

Progress Skov Inflammation Neurodegeneration

Multipel Skleros –sjukdomsmekanismer Skovvis förlöpande MS Sekundärprogressiv Symtom Symtomtröskel Inflammation Förlust av nervceller

Symptom vid MS Vanliga Lokaler Associerade symptom Storhjärnhemisfärerna Stor variation av sensoriska och motoriska symptom. Äv kliniskt tysta lesioner Ger INTE kortikala symptom: afasi, neglekt, kramper Ryggmärgen ( Myelit ) Svaghet, Paraplegi, Spasticitet, Stickningar Blåspåverkan och sexuella störningar. L´Hermittes tecken Synnerven ( Opticusneurit ) Nedsatt syn, Nedsatt färgseende Ögonrörelsesmärta Hjärnstammen Dysartri, Dubbelseende, Yrsel, Nystagmus Lillhjärnan Dysartri, Nystagmus, Intentionstremor, ataxi

MS - en autoimmun sjukdom Största kroniska sjukdomsgrupperna i i-länderna Kardiovaskulära sjukdomar Maligniteter Autoimmuna sjukdomar Diabetes, Reumatoid artrit, SLE, Inflammatorisk tarm- sjukdom, Myastenia Gravis, MS mfl

MS - en autoimmun sjukdom Kroppens immunförsvar riktar ett angrepp mot kroppsegen vävnad. I fallet MS mot myelin Ingen aktuell infektion En tänkbar mekanismen är ”molekylär imitation”, En korsreaktion mellan strukturer på mikroorganismer och egen vävnad.

Skovvis MS Inflammatorisk sjukdom Genom blodkärlens väggar tar sig vita blodkroppar in i nervsystemet Bred attack mot myelinet (isoleringen runt nervtrådarna) Kvar blir nakna oisolerade nervceller. Till största del oskadade Inflammationen avklingar och kvar blir återbildat mindre välfungerande myelin. Detta är sklerotiskt (sjukdomens namn). De reparerade nervtrådarna leder impulser sämre och är känsliga i sin funktion. Dåligt i värme (feber, bastu osv.)

Multipel Skleros –sjukdomsmekanismer

MS - Prognos RUNMARKER, B. & ANDERSEN, O. (1993) Prognostic factors in a multiple sclerosis incidence cohort with twenty-five years of follow-up. Brain, 116 ( Pt 1), 117-34.

Multipel Skleros - diagnos Sjukhistoria, neurologisk undersökning Spridning i rum och tid Två kliniska skov Ett skov samt MR förändringar av olika ålder. Hjälpmedel; MRT, ryggvätskeprov och neurofysiologisk undersökning Inga symptom eller undersökningar/prover är helt unika för MS.

MRT- Magnet Resonans Tomografi

Diagnos: 1. Klinisk: 2. Magnetkamera - MRT: Neurologiska symptom spridda i tid och rum 2. Magnetkamera - MRT: Flera förändringar i olika delar av nervsystemet 10 % ger kliniska symptom Vanligast i anslutning till ventrikelsystemet, hjärnstam, synnerv,ryggmärg Kontrastladdande lesioner i samband med aktiva skov. 3. LP – ryggvätskeprov - Likvor: Måttlig ökning av vita blodkroppar – (infektionsförsvaret) Intakt blod-hjärnbarriär (nästan) Antikroppsbildning i likvor – ( IgG-index patologiskt ) Oligoklonala band vid elektrofores. 4. Ingen annan sjukdom skall bättre förklara symptomen

MS - Behandling

Symptomatisk Behandling: Spasticitet Peroral Behandling: Baklofen dantrolene diazepam Fokal hämmande spasticitet: Botox ( botulinumtoxin inj lokalt i muskel ) Svår generell spasticitet: Baklofen intrathekalt via subcutan pump Miktionsstörningar Anticholinerga prep Sexuella störningar Viagra mfl Trötthet Modiodal, Amfetamin-analoger Depression SSRI Smärta Antiepileptika: Gabapentin Karbamazepin,

Multipel Skleros - Immunomodulerande Behandling Beta-interferon Avonex , Betaferon, Rebif Glatiramer-acetat Copaxone Reducerar antal skov med 30% Fördröjer övergång till progress-fas (Beta-inf) Tidigt behandling sannolikt bäst

Effekt av interferon-beta Minskar skovens antal Minskar skovens svårhetsgrad Bromsar utveckling av handikapp Bromsar försämring av minnesfunktion Lokal reaktion vid stickstället Influensaliknande symtom Nedstämdhet Antikroppar kan minska effekten

TEDEHOLM, H. , SKOOG, B. , HILLERT, J. , RUNMARKER, B. , STAWIARZ, L TEDEHOLM, H., SKOOG, B., HILLERT, J., RUNMARKER, B., STAWIARZ, L. & OLUF, A. (2007) [Early immunotherapy in MS reduces the risk of later disability. The secondary progressive course is delayed, according to a study with virtual placebo]. Lakartidningen, 104, 1684-8.

Biologiska läkemedel Ny klass protein-läkemedel Selektiva immunsuppressiva medel TNF-alfa – hämmare första stora framgången Slutar på –mab (monoclonal antibody) Remicade (reuma-preparat) - Infliximab – Natalizumab – nytt MS-preparat

Tysabriä - Natalizumab Är en rekombinant anti-a4-integrin antikropp. Binder till a4b1-integrin ( = VLA-4 ) på lymfocyter. Hindrar transport av lymfocyter genom BBB.

Tysabriä - Natalizumab Binder adhesionsmolekyl på cirkulerande lymfocyter. Blockerar transport av lymfocyter genom blod-hjärn barriären till CNS Reducerar skov med ca 60% >90% reduktion av nya MR-lesioner Ges som infusion på mottagning 1 gång i månaden Risk för opportunistisk infektion – PML (progressiv multifokal leukoencephalopati)

Patienter utan sjukdomsaktivitet under 2 år Tysabri - effekt på olika effektmått 72% 83% Ingen EDSS försämring1 Inga skov Patienter utan sjukdomsaktivitet under 2 år 37% Fri från sjukdoms- aktivitet Placebo 7% (n=315) TYSABRI 37% (n=627) Inga Gd+ lesioner1 Goal of treatment - Free from disease activity Message: 37% of the patients were free from disease activity during the 2 year period in Affirm. Free of disease activity is the primary goal for MS treatment. (That statement should have been agreed on earlier in the campaign) Go through what free from disability progression and relapse free means for the patient. Short term no relapse after switch no hospitalisation, steroids relieve of side effects, convenience Mid term no progression, few relapses Long term Disease free was defined by clinical and MRI measures over the 2 years treatment period. Clinically: NO relapses and NO progression of disability MRI disease free: NO Gd-enhancing lesions and NO new or enlarged T2-hyperintense lesions As you can see the proportion of disease free patients over two years were significantly higher in the TYSABRI group compared with the placebo group regardless of how disease free was defined; clinical measures (64.3% TYSABRI vs 38.9% placebo = p<0.0001), MRI measures (57.7% vs 38.9% = P<0.0001) When both clinical and MRI measures were used (the most stringent definition) 36.7% of TYSABRI patients were disease free compared with 7.2% of the placebo patients (P<0.0001) Isn’t this what treatment is about? With TYSABRI treatment MS patients is closer to an MS free life............ Background: This picture, presented at AAN, Chicago 2008 shows data from the AFFIRM study. Analyses of data from AFFIRM was conducted to determine the effect of TYSABRI on the proportion of disease-free patients compared to placebo. The analyses explored various definitions of disease free to determine their utility as potential endpoints in MS trials. Inga nya T2 lesioner1 57% 97% 1Polman CH, et al. N Engl J Med. 2006;354:899-910. 2Galetta SL, et al. Presented at: American Academy Chicago April 2008 P 02.156

Gilenya – (fingolimod) S-1-P receptor-blockerare: blockerar lymfocyter i perifer lymfkörtel Sfingosin-1-fosfat.

Kommande behandlingar I Alemtuzumab – Lemtrada. Anti-CD52. Lansering 2013 – Dropp som ges 5 dagar i rad – därefter 3 dager ett år senare. Ingen behandling däremellan. Effektiv mot att hindra skov 30 % av patienterna får sekundär autoimmun sjukdom, bland annat i thyroidea Rituximab / Mabthera Anti – CD20 Används idag bl a vid Reumatism Inom MS vid bland annat vid terapisvikt på natalizumab

Kommande behandlingar II Perorala behandlingar Dimetylfumarat - Tecfidera - 2014 Laquinimod - Anyara - 2014 Teriflunomide - Aubagio - 2014 Benmärgs-transplantation (Stamcellstransplantation) Restorativ (”Reparerande” behandling med stamceller)

På Apoteket idag Sjukhusbunden vård Beta-interferon: Glatirameracetat Avonex im 1 / vecka Betaferon sc var annan dag Rebif 22 / 44 mg sc 3 ggr / vecka Glatirameracetat Copaxone sc dagligen Fingolimod Gilenya tabl 1 / dag Sjukhusbunden vård Natalizumab - var 4:e vecka Rituximab - var 6:e mån 3 år Alemtuzumab - - 1 kur / år x 2 år

Nuvarande och kommande MS behandlingar Lymfocyt- trafficking Fas I Interferoner CS-0777 Fas II ATL-1102 Fas III ONO-4641 Fc-IFN beta Firategrast Godkända RG3477 BAF312 Peg IFN beta (BIIB017) Betaferon /Extavia Fingolimod Avonex Tysabri Rebif Antiproliferativa ämnen Laquinimod Azathioprine Riluzole Novantrone Daclizumab Teriflunomide Copaxone Tecfidera Immun-reglering Pixantrone Sativex Copaxone generics x2 Fampyra ATX-MS-1467 Alemtuzumab PI2301 Ocrelizumab Vaccin, tolerans-beh. Nerispirdine RTL1000 LY-2127399 Symptomlindrande behandling Ofatumumab Belimumab = Oral Administration = Injectable B-cell inriktad mAbs/Fc-Ab

Tack för uppmärksamheten