Utveckling av nya läkemedel Mikael Holst Medical Monitor Pfizer AB och Karolinska Institutet

Den forskande läkemedelsindustrins uppgift: Utveckla bättre mediciner, baserade på medicinska behov, till gagn för patienter i Sverige och världen över

Källa: IMS Health, MIDAS 2002 Världsmarknaden – läkemedel USA 51% Europa 25% Japan 12% Övriga länder 12%

Forskande läkemedelsindustri investerar ~ 10-20% av sin försäljningsintäkt i forskning och utveckling

Hur får man en idé till ett nytt läkemedel?

Ny ”kandidat” till ett läkemedel – traditionell metod Berättelser om framgångsrik behandling Förgiftning som är specifik Naturens ”biologiska krigföring” beskrivs Överlevnad i fientlig miljö Biverkan av etablerat läkemedel Mala ner hela naturen och ”screena” efter effekt

Ny ”läkemedelskandidat” – modern metodik Kartläggning av molekylära mekanismer för biokemiska reaktioner Kartläggning av människans DNA Beskrivning av människans genfunktioner på proteinnivå Studier av molekylers rymdstruktur Tillsammans förutsäga läkemedelseffekt

Strategiskt beslut - terapiområden Tarmsjukdomar Hjärta/kärl Annat område Tumörsjukdomar Nervsystemet Strategi beslut

Strategiskt beslut i framtiden Tarmsjukdomar Hjärta/kärl Annat område Tumörsjukdomar Strategi beslut

Varför behövs kliniska studier? Inför registrering av ny en substans krävs Prekliniska försök fas I-studie Kliniska försök fas II-III-studie

Patientens säkerhet Viktigt att dokumentera oväntade sido(effekter) En biverkan kan också vara en indikation i framtiden Substansens effekt Hypotes om verkningsmekanismen kan bekräftas eller förkastas Alla terapeuter använder placeboeffekter Risk/nytta värdering Syfte är att säkerställa och utvärdera

Säkerhet - effekt  ”Rätt dos till rätt patient” Sjukdomsvariation Interaktion med föda Genetisk skillnad NjurfunktionLeverfunktion Ålder Kön Annan sjukdom

Translationell forskning Translation = översättning Inom cell-/molekylärbiologi är termen translation = proteinsyntes (översättning av arvsmassans DNA (via RNA) till aminosyrasekvens i proteinet. Translationell forskning är översättning av molekylärbiologisk kunskap till klinisk verklighet, dvs ”från celler och råttor på labbet till patienter på mottagningen”.

Det var translationell överföring av laboratoriedata till nya läkemedels- kandidater Men, …translationell metod kan även användas för annat än läkemedels- forskning. Inte bara till ”nya piller”

Translationell forskning kring läkemedel – ej endast nya piller Teoretisk forskning Klinisk prövning Analys av orsak Resultat!? p = 0,055 p = 0,005 DNA? RNA? ?? Vid analys av sub- grupper av patienter, visar att det finns vissa som har signifikant bättre effekt av den nya metoden

Forskningsprocessen Prekliniska studierKliniska prövningar KEMI/ FARMAKO- LOGI IND*FAS IFAS IIFAS IIINDA**FAS IV Sökande efter aktiva substanser Toxikologi, effektstudier på olika djurslag Myndighets- behandling Effektstudier på friska försöks- personer Patientstudier i begränsad skala Jämförande studier på stort antal patienter Myndighets- behandling Fortsatta jämförande studier 50–150 individer 100–200 patienter 500–5.000 patienter Registrering, introduktion på marknaden **New Drug Application Ansökan om att få marknadsföra ett nytt läkemedel KUNSKAPS- NIVÅ 2–4 år 2–6 mån3–6 år1–3 år Cirka 10 år från idé till färdigt läkemedel TIDSÅTGÅNG DiscoveryDevelopment KUNSKAPS- NIVÅ *Investigational New Drug Ansökan om att få ge ett nytt läkemedel till människa

Prekliniska försök – In-vitro och In-vivo Kemisk karaktärisering struktur hållbarhet (temperatur, fuktighet) Biologisk funktion – Farmakokinetik/dynamik  ADME Absorption: Upptag? Beredningsform? Med/utan mat? Distribution: Vart tar läkemedlet vägen? Metabolism: Hur och var bryts läkemedlet ner? Metaboliter? Elimination: Hur och efter hur lång tid utsöndras läkemedlet?

Prekliniska försök – In-vitro och In-vivo Toxikologiska studier Minst 2 djurslag 1 dags behandling – 2 veckors uppföljning >30 dagars behandling – 6 månaders uppföljning LD 50 (lethal dose) Effekt ED50 (effective dose): den dos som gett effekt hos 50% i den mest känsliga djurarten Kan användas för att beräkna startdos för försök på människa

Dags att börja pröva preparatet i människa!

Läkemedelsverkets granskning Läkemedelsverket gör medicinsk vetenskaplig bedömning Preparatets potentiella giftighet i relation till nytta/behov. Dokumentation av tidigare farmakologiska/toxikologiska studier viktigt.

…och forskningsetiska nämndens Läkemedelsverket gör medicinsk vetenskaplig bedömning Preparatets potentiella giftighet i relation till nytta/behov. Dokumentation av tidigare farmakologiska/toxikologiska studier viktigt. Forskningsetisk nämnd Behandlingens möjliga nytta i relation till risker med behandlingen. Föreslagna metoders möjliga etiska problem Patientens möjlighet att förstå undersökningen - patientinformationen

Humanförsök – Fas I Dose-finding studier Friska frivilliga försökspersoner Litet antal försökspersoner (20-100) Ett antal olika doser – för att hitta max tolererbar dos Noggrann kontroll av biverkningar ADME-studier endast ett litet antal utvalda substanser testas –korta studier

Humanförsök – Fas II Dose-confirming studies Patienter, homogen grupp Ca patienter 2-3 olika doser testas för att hitta dos-respons Ska visa “rätt” dos Visa effekt och säkerhet Noggrann övervakning för biverkningar Farmakokinetik samma substans i olika doser testas – medellång studie

Humanförsök – Fas III Effekt studie (registreringsstudie) Ska bevisa effekt och säkerhet Oftast i jämförelse med annat preparat (eller placebo) Stort antal patienter ( ) Noga utvalda med specifik diagnos Bestämd dos Kontroll av biverkningar långtidsstudier – pågår ofta i flera år

Varför görs studier på registrerade läkemedel? Utvidga indikationen, ändra dosen, mm Räknas då som fas II eller III-studie igen Studier på ”rätt” indikation (fas IV) Livskvalite Hälsoekonomi Observation- långtidsuppföljning Ökad trygghet vid klinisk användning Biverknings- register

Efter registrering Uppföljning till Läkemedelsmyndigheter Variationer kräver godkännande  Ny förpacking  Ny producent  Nytt smakämne/konserveringsmedel Omregistrering var 5:e år  Förnyat marknadsföringstillstånd

Utvecklingscykeln för läkemedel blir längre (Tid från första farmakologiska experiment till registrering )

Forskningsprocessen i framtiden: flera företag i samarbete KEMI/ FARMAKO- LOGI INDFAS IFAS IIFAS IIINDAFAS IV Sökande efter aktiva substanser Toxikologi, effektstudier på olika djurslag Myndighets- behandling Effektstudier på friska försöks- personer Patientstudier i begränsad skala Jämförande studier på stort antal patienter Myndighets- behandling Fortsatta jämförande studier 50–150 individer 100–200 patienter 500–5.000 patienter Registrering, introduktion på marknaden 2–4 år 2–6 mån3–6 år1–3 år Mindre än 10 år från idé till färdigt läkemedel? TIDSÅTGÅNG DiscoveryDevelopment

Antal kliniska prövningar i Sverige

Fördelar med kliniska studier i Sverige? En förutsättning för utveckling av nya läkemedel Hög kvalitet på svensk klinisk forskning Klinisk forskning efter svenska förutsättningar och behov Forskningssamarbete med primärvård och sluten vård

Vilka kliniska studier görs i Sverige? Allt fler studier offentliggörs på Internet, redan när de startar En förutsättning för att få publicera studier som gäller livshotande sjukdom Bästa databas är men andra är också godkända

Utvecklingskostnad för ett nytt läkemedel

Vad bestämmer läkemedlets pris? Ett unik patentskyddat preparat utan konkurrerande alternativ, framtaget med höga utvecklingskostnader – högt pris. Hälsoekonomisk vinst motiverar högre pris. Konkurrerande preparat, effektiv internationell handel och dåligt patentskydd ger lägre pris.

Ändamålsenlighet mäts idag som marginalnytta och kostnadseffektivitet Vilka läkemedel är bra och vad skall vi betala för?

Marginalnyttan utvärderas som en jämförelse med annat likvärdigt alternativ. Kostnadseffektivitet mäts med QALY´s: kvalitetsjusterat levnadsår (quality adjusted life year)

TLV TANDVÅRDS- OCH LÄKEMEDELSFÖRMÅNSVERKET har ansvaret !