Tips och råd angående Kvaliteten på prövningsläkemedlet Annika Ridell, apotekare, PhD Enheten för kliniska prövningar och licenser och Enheten för farmaci och bioteknologi 2012-06-13

Minskar vetenskapligt värde Varför är det viktigt med jämn kvalitet? Vad menas med ojämn kvalitet, några exempel: Varierande halt aktiv substans (dålig metod eller dålig produkt?) Olika farmakokinetiska beteenden (t ex frisättning/upplösning) Oklar hållbarhet (samma produkt i början och slutet av studien!) Osäkra resultat Minskar vetenskapligt värde

Vilka aspekter innebär störst risk för patienten ur kvalitetssynvinkel? Steril injektionsberedning kontra tablett? Processrelaterade föroreningar kontaminering (t ex. mikrober) Hållbarhetstid (utebliven effekt, nedbrytningsprodukter, kontaminering) GMP(god tillverkningssed) – har tillverkningen inspekterats?

Kemisk och farmaceutisk dokumentation, när krävs vad? IMPD, Investigational Medicinal Product Dossier simplified IMPD SPC Se tabell i "Detailed guidance"

Kemisk och farmaceutisk dokumentation, när krävs vad? SPC, räcker om godkänd i något EU-land eller ICH-region och omodifierad produkt OBS! Om produkten är godkänd i Sverige behöver inte SPCn skickas in.

Kemisk och farmaceutisk dokumentation, när krävs vad? Simplified IMPD krävs om godkänd produkt i något EU-land eller ICH-region men modifierad på något sätt (exv för blindning – tablett i kapsel) annan styrka/beredningsform än för godkänd produkt (om samma substanstillverkning, räcker det med hänvisning + produkttillverkning)

Kemisk och farmaceutisk dokumentation, när krävs vad? fullständig IMPD, Investigational Medicinal Product Dossier krävs annars men det går bra att hänvisa till tidigare prövning om relevant

IMPD: Kemisk och farmaceutisk dokumentation Använd CTD-formatet (Common Technical Document) 3.2.S Drug Substance S.1. General information S.2. Manufacture S.3. Characterisation S.4. Control of Drug Substance S.5. Reference Standards S.6. Container Closure System S.7. Stability 3.2.P Drug Product P.1. Description and Composition of the Drug Product P.2. Pharmaceutical Development P.3. Manufacture P.4. Control of Excipients P.5. Control of Drug Product P.6. Reference Standards P.7. Container Closure System P.8. Stability 3.2.S Drug Substance S.1 General Information S.2 Manufacture S.3 Characterisation S.4 Control of Drug Substance S.5 Reference Standards S.6 Container Closure System S.7 Stability

Kemisk dokumentation (S.1-S.7) Dokumentationen skall innehålla: tillverkning, syntes av aktiv substans specifikation med bl.a.: kontroll att man fått rätt substans (ID) halter av lösningsmedel halter av föroreningar halter av nedbrytningsprodukter substansspecifika kriterier viktiga för produkten, exv partikelstorlek stabilitetsdata

Farmaceutisk dokumentation (P.1-P.8) Dokumentationen skall innehålla: fullständig sammansättning/komposition av läkemedlet tillverkningsbeskrivning av produkten specifikationer för frisläppande stabilitetsdata (i föreslagen förpackning), föreslagen hållbarhetstid

Även placebo kontrolleras/värderas! varför? studiens vetenskapliga värde patientsäkerhet beter det sig lika? utseende, smak, viskositet? innehåller det inget av aktiv substans? sterilt? specifikation, GMP-tillverkning

GMP – Good Manufacturing Practice Alla led i tillverkningskedjan omfattas av kraven (tillverkning, primär och sekundär packning, import mm) Tänk på hela produktions- och distributionskedjan. Förfalskningar börjar leta sig in på området!

GMP, riskbedömning snarare än absolut krav på tillverkningstillstånd Tillverkare av prövningsläkemedel skall ha tillverkningstillstånd, GMP-certifikat eller motsvarande. För tillverkare i EU och MRA accepterar vi inhemska tillstånd. För tillverkare i tredje land krävs ett utlåtande från QP (Qualified Person) inom EU. QP-deklarationen ska vara en samlad riskbedömning med avseende på exv. komplexitet av produkt. När en audit genomförts och vad den omfattat bör framgå. Beroende på hur tydlig en QP-deklaration är kan en följdfråga bli att myndigheten ber om själva auditrapporten för att få klarhet i att berörd produkt/tillverkningsprocess var inkluderad i genomförd QP audit. MRA=Mutual recognition agreement; Kanada, NZ, Australien, Schweiz

Märkning av IMP – varför? spårbarhet identifiering av läkemedlet korrekt användning dvs. att patienterna förstår!

Märkning – innehåll, LVFS 2011:19 vem som är ansvarig (sponsor, prövare) produktinfo (namn, adm.väg/beredn.form, mängd, satsnr, förvaring, utgångsdatum) dosering patientuppgifter (namn/kod, besök) "För klinisk prövning" "Förvaras utom syn och räckhåll för barn"

Generellt Motivera era val tydligt i dokumentationen. Det undanröjer många "onödiga" frågor från myndigheterna. Viktigt att kunna följa kvalitet på vad som använts i tidigare studier för att kunna värdera att föroreningar etc. har kvalificerats. Spara prover! För ni kommer att utveckla nya metoder som kommer att hitta saker ni inte sett med tidigare metodik.

Tips/Råd…Kompletteringsskäl som är enklare att korrigera Kontrollera att märkningsförslaget innehåller alla uppgifter som krävs Skicka in GMP-verifiering för alla produkttillverkare (och substanstillverkare om bioteknologisk produkt)

Kliniska prövningar – regelverk, kvalitet Direktiv 2001/20/EC, LVFS 2011:19 Volume 10 in Notice to Applicants ”Detailed guidance for the request for authorisation of a clinical trial…” Beskriver struktur men inte innehåll. Strategies to identify and mitigate risks for first-in-human clinical trials with investigational medicinal products CHMP/SWP/28367/07 Requirements to the Chemical and Pharmaceutical Quality Documentation Concerning Investigational Medicinal Products in Clinical Trials, CHMP/QWP/185401/2004 Requirements for quality documentation concerning biological investigational medicinal products in clinical trials, CHMP/BWP/534898/2008 Guideline on virus safety evaluation of biotechnological investigational medicinal products, CHMP/BWP/398498/2005 GMP, annex 13: Manufacture of investigational medicinal products, Febr 2010 etikprövningslagen, patientjournallagen, sekretesslagen, personuppgiftslagen, strålskyddslagen mm.

Bra länkar LVs hemsida: http://www.lakemedelsverket.se/malgrupp/Foretag/Lakemedel/Kliniska- provningar/ EU-kommissionen, Eudralex vol 10 (kliniska prövningar): http://ec.europa.eu/enterprise/sectors/pharmaceuticals/documents/eudrale x/vol-10/index_en.htm CTD-formatet: http://www.ema.europa.eu/htms/human/raguidelines/dossier_format.htm EMAs vetenskapliga riktlinjer: http://www.ema.europa.eu/htms/human/humanguidelines/background.htm

Frågor? LV svarar gärna Tack för mig! telefon frågeformulär på hemsidan vetenskaplig rådgivning (möte på LV) eller här ute i entrén under bensträckare och lunch Tack för mig!