KLINISK FARMAKOLOGI, Läkemed elsinteraktioner Anna Feldreich, sjukhustandläkare, Med dr. Institutionen för fysiologi och farmakologi, KI.

Läkemedelsinteraktioner ”Med läkemedelsinteraktion menas ändrad effekt av ett läkemedel genom samtidig eller tidigare användning av andra läkemedel”.  Svaret kan bli ökad, minskad effekt eller en annorlunda effekt än den man tänkt sig.

Interaktioner I.Interaktion vid absorptionen. II.Interaktion vid bindning till plasmaproteiner. III.Interaktion vid distribuering, transport in i och frisättning från vävnaderna. IV.Interaktion vid verkningsstället. V.Interaktion vid metabolism. VI.Interaktion vid utsöndring. VII.Ej klassificerbara verkningsmekanismer.

Klinisk betydelse A. Interaktionen saknar klinisk betydelse. B. Interaktionens kliniska betydelse är okänd och/eller varierar. C. Klinisk betydelsefull interaktion som kan hanteras med t.ex. dos justering. D. Klinisk betydelsefull interaktion som bör undvikas.

Dokumentationens art 0. Data från studier av andra läkemedel med liknande egenskaper. 1.Data från ofullständiga fallrapporter och/eller in vitro-studier. 2.Data från väldokumenterade fallrapporter. 3.Data från studier på friska försökspersoner och/eller pilotstudier på patienter. 4.Data från kontrollerade studier på relevant patientpopulation.

Interaktion-absorption Komplex-bildning i magtarmkanalen. Läkemedlet tas inte upp i tillräcklig mängd till cirkulationen. Sådan komplexbildning kan undvikas genom att ge läkemedlet vid olika tider på dygnet. Intakt magtarm kanal. OBS! Tunntarmsopererad

Tetracykliner absorberas mycket sämre om de tas tillsammans med järntabletter! Tetracykliner och järn-joner bildar komplex som inte kan absorberas. Detta leder till en minskad biologisk tillgänglighet för tetra- cykliner när de tas ihop med järntabletter.

Interaktion vid bindning till plasmaproteiner Läkemedel förekommer i fri och bunden form (till plasma proteiner). Fria formen avgörande för läkemedelseffekten. Plasmaproteinbindningsgrad: Den bundna andelen som är biologiskt inaktiv utgör en depå som står i dynamisk jämvikt med den aktiva fria andelen.

Bidrar som regel till: En lång halveringstid (t½) o En liten distribueringsvolym o En hög terapeutisk koncentration i plasma (bundet + obundet) En hög plasmaproteinbindningsgrad

Definition: Den teoretiska volym som skulle kr ä vas f ö r att l ö sa allt l ä kemedel i kroppen till den koncentration som finns i blodplasma. Skenbar distribueringsvolym, Vd, för ett läkemedel

Skenbar distribueringsvolym (Vd) för ett läkemedel Vd avgörs av läkemedlets Fettlöslighet. Plasmaproteinbingning. Vävnadsbindning (drar ”åt andra hållet” jämfört med plasmaproteinbindningen). Begreppet är av betydelse både för hur läkemedlet verkar och för hur det bryts ned.”

Interaktion vid distribuering, transport in i och frisättning från vävnaderna Ett läkemedel kan förändra distributionsvolymen och därmed förändra effekten.

Interaktion vid verkningsstället Två läkemedel kan förstärka effekten. Sömnmedel och alkohol kan också förstärka effekten av varandra

Interaktion vid metabolism Metabolism huvudsak via leverenzym. Enzyminducerande läkemedel. Antileptika kan minska effekten av p-piller.

Långsamma (slow) metaboliserare Exempel på möjliga konsekvenser för läkemedelseffekten: o Minskad första passage- metabolism, ökad biotillgänglighet och minskad eliminations-hastighet – för stark effekt av läkemedlet (biverkningar, toxiska effekter). o Aktiv metabolit bildas långsammare från inaktivt förstadium (“pro-drug”) – minskad terapeutisk effekt.

Snabba metaboliserare Möjliga konsekvenser på läkemedelseffekten: o Avsaknad av terapeutisk effekt eller för svag effekt vid normal dosering. o För mycket av aktiv metabolit bildas från inaktiv “pro-drug” – för kraftig effekt.

Relativa antalet läkemedel som metaboliseras av viktiga cytokrom P450-enzym

Som metaboliserar många andra läkemedel (bla cytostatika och p-piller): Karbamazepin Fenobarbital Fenytoin Johannesört Exempel på läkemedel som kan inducera CYP3A4

EfavirenzCyclophosphamidePropofol CYP3A4/5/7 CYP2E1 CYP2D6 * CYP2C19 * CYP2C9 * CYP2B6 * CYP1A2 TolbutamideWarfarinPhenytoinNSAIDBetablockersAntidepressantsAntipsychoticsDextromethorphanCodeineDebrisoquineDiazepamCitalopram Anti ulcer drugs ClozapineRopivacaine CyclosporinTaxolTamoxifenTacrolimusAmprenavir * 40 % of the phase I metabolism is carried out by polymorphic P450s AmiodaroneCerivastatinErythromycinMethadoneQuinine

Exempel på enzyminduktion: fenobarbital ökar metabolismen av dikumarol och warfarin

Inget enzym – ingen effekt av kodein (prodrug) Mycket enzym – dålig effekt av vissa antidepressiva Inget eller för mycket CYP2D6

Antibiotikumet Erytromycin Ökar plasmakoncentrationen av flera andra läkemedel genom att hämma CYP3A4 – kan ge förstärkt effekt av t ex : Karbamazepin Midazolam Warfarin

Interaktion vid utsöndring Förskjutningar i urin- PH. Förgiftning med acetylsalicylsyra kan behandlas med alkalisering av urinen vilket påskyndar utsöndringen.

Bikarbonat alkaliserar urinen och ökar effekten av en amfetamindos

Ej klassificerbara verkningsmekanismer Metronidazol (Flagyl) kan ge intoleranssymptom tillsammans med alkohol.

Sammanfattning Interaktioner mellan läkemedel kan leda till följande skillnader i effekt A) 1+1=0. Kompetetiv hämning, tex. acetylkolin-atropin. B) 1+1=2. Additiv effekt, tex. Alkohol- bensodiazepin. C) 1+1=3.Potentiering av effekten.