Ännu bättre cancervård Vårdprogrammet för Cervixcancerprevention Kristina Elfgren Överläkare Med Dr Kvinnokliniken Karolinska Universitetssjukhuset Ordförande i C-ARG-SFOGs arbetsgrupp för cervixcancerprevention

Jävsdeklaration Var 1e prövare i Gardasilstudien. Erhållit ersättning och föreläsararvoden från SPMSD samt Cellabb.

Swedescreen - Världens först startade randomiserade prövning av primärscreening med HPV Startade Finansierat av Cancerfonden kvinnor i hela Sverige som deltog i organiserad gynekologisk cellprovtagning deltog. 1:1 randomisering till HPV- test eller ej. Uppföljning med hjälp av nationellt kvalitetsregister för cervixcancerprevention (NKCx). HPV testning minskade risken för livmoderhalscancer-in-situ med ungefär 50% (NEJM, 2007) Human papillomavirus and Papanicolaou tests to screen for cervical cancer. Naucler P, Ryd W, Törnberg S, Strand A, Wadell G, Elfgren K, Rådberg T, Strander B, Johansson B, Forslund O, Hansson BG, Rylander E, Dillner J. N Engl J Med Oct 18;357(16):

Ectocervical histopathology Intervention group: HPV persistence Population based Controls All HPV+ Benign50 (50 %)79 (83.2 %) 4+1* Koilocytosis7 (7.0 %)5 (5.3 %) 0 Atypia1 (1.0 %)1 (1.1 %) 0 CIN 112 (12.0 %) 6 (6.3 %) 0 CIN 212 (12.0 %) 1 (1.1%) 0 CIN 316 (16 %) 1 (1.1 %) 1* Missing diagnosis 2 (2.0 %) 2 (2.1 %) 0 Total10095 Kolposkopidata del 1 -Swedescreen: Kvinnor m typspecifik persistens (>12 mån, m 19 mån) och samma antal kvinnor från kontrollarmen inbjöds till kolposkopi Resultat: 28% av cytologi-neg, persisterande HPV-pos kvinnor hade en odiagnosticerad CIN 2/3 Kristina Elfgren et al, Am. J. Ob. Gyn., 193, (2005)

Hur ska de persistent HPV positiva och cyt negativa kvinnorna följas upp i screeningprogrammet baserat på HPV analys?  De tidigare kolposkoperade kvinnorna i Swedescreen fortsatte inbjudas till HPV test årligen  Den kumulativa incidensen av CIN2+ bland kvinnor med persistent HPV infektion, uppföljda aktivt med förnyad kolposkopi eller i register 19 september 2016

Metoder Analys  I denna analys följdes 195 kvinnor som deltog i den första studie kolposkopin. Utveckling av CIN 2+ följdes antingen vid 2a studiekolposkopin eller senare under långtidsuppföljningen i register.  Länkning till 2012 gjordes via Nationellt kvalitetsregister för cervixcancerprevention - (NKCx)för att samla histologiska data.  Cumulative incidence beräknades som 1-Kaplan Meier curve HPV persistens  Känd persistens – tidsintervall definierat som HPV + test plus 1 år  Okänd persistens – ingen HPV test utförd 1 år efter den senaste HPV testen  HPV clearance/utläkning efter persistens – kvinnor med byte av HPV typ efter persistens eller HPV negativitet efter persistens 19 september 2016

Resultat Den kumulativa incidencen av CIN 2+ ökade stadigt under de första 6 åren hos de persistent HPV+ Efter 6 år återfanns endast ytterligare 3 fall

Cumulative incidence of CIN2+ Intervention och control arm 19 september 2016Miriam Elfström8

Resultat För CIN 3+ var mönstret detsamma med endast 1 fall efter 6 år

Cumulative incidence of CIN3+ Intervention och control arm 19 september 2016Miriam Elfström10

Resultat Bland de kvinnor som kom till upprepad provtagning och hade känd persistens av HPV utvecklade alla CIN 2+ inom 7 år från första testen Risken för kvinnor som inte upprepat testen årligen och hade okänd persistens status var likartad risken för de som haft persistens vid base-line, 49,7% utvecklade CIN 2+ inom 7 år Ingen av kvinnorna som haft initial HPV + utvecklade CIN 2+ om de senare hade typbyte eller negativ HPV test

19 september 2016Miriam Elfström12 Cumulative incidence of CIN2+ HPV persistence status

Resultat Under 13 års uppföljning diagnosticerades ytterligare 25 CIN2+ i interventionsarmen men inga fler fall av CIN2+ i kontrollarmen Bland de 102 kvinnorna med typ-specifik persistens av hrHPV (n=100 i interventionsarmen, n=2 I kontrollarmen) var den absoluta risken för CIN2+ 54% och för CIN 3 32%. Bland de 25 kvinnorna med HPV16 persistens utvecklade 68% CIN2+ och 56% CIN3+ 19 september 2016

Management of women with Human Papillomavirus (HPV) persistence detected in organized HPV screening: Long-term follow-up of randomised clinical trial Kristina Elfgren, Senior Consultant 1 ; K Miriam Elfström, Research Fellow 4 ; Pontus Naucler, Research Fellow 3, Lisen Arnheim-Dahlström, Associate Professor 2 ; and Joakim Dillner, Professor 2,4 Alla kvinnor med initial normal cytologi och kolposcopi som kom för uppföljning, med persisterande HPV infektion kom att utveckla CIN2+ inom 7 år liksom 49,7% av dem som inte kom för uppföljning usk men följdes i register. Kvinnor med HPV persistens som blir HPV negativa har ingen mätbar risk för CIN2 Viktigt att alla kvinnor med kontinuerlig HPV persistens inte tappas bort under uppföljningen

Stockholmsstudien fas Ia ”Check-out”-test vid 60 års ålder. – HPV test först, cytologi endast om HPV+ – Endast HPV-negativa utgår ur screeningprogrammet. – Handläggning av HPV-positiva: upprepat HPV-test månader senare. Remittering till kolposkopi om persistens.. Studiedesign: – Randomisering 1:1 till HPV-LBC eller LBC-HPV.

19/09/2016Elfgren17

Sammanfattning Primär HPV screening accepterades väl av kvinnorna och båda studiearmarna uppvisade samma deltagande. Kolposkopi av cyt neg/ HPV++ kvinnor i åldern år resulterade, för histologiskt verifierad CIN 2+, i PPV 23% (18/79). PPV för CIN2+ om HPV 16 persistens var 42% Atrofiskt vaginal epitel och vanligt förekommande TZ typ 3 är utmaningar vid kolposkopi av den här gruppen kvinnor Vi använde endocervical cytologi, blinda biopsier och diagnostisk konisering samt riskbedömning vilket förefaller vara en adekvat handläggning i denna grupp. 19 september 2016 Elfgren 18

Kontrollfil HPV-positiva I kontrollfilen inkluderas alla kvinnor ≥ 30 års ålder som testar positivt för HPV, såväl utanför som i screening. Inklusion sker oavsett ev. samtidig cytologisk diagnos. Kvinnan utgår ur Kontrollfil HPV-positiva när hon har en negativ HPV- analys. Isåfall - åter till GCK (3 eller 7 år). Utgår ur Kontrollfil HPV-positiva: Om persisterande HPV-positiv vid något prov taget ≥ 2,5 år efter inklusion i Kontrollfil HPV-positiva x2: Kolposkopi inom 3 månader.

Persisterande HrHPV infektion HPV-infektion som persisterat över 2 screeningtillfällen med normal cytologi bör utredas med kolposkopi inom 3 månader efter indexprovet. Flera biopsier bör tas, även vid normal kolposkopi. Vid kolposkopiskt fynd som motsvarar HSIL kan excision utföras utan biopsitagning. Vid ofullständig kolposkopi (TZ typ 3) bör excision göras, oavsett kvinnans ålder. Om utredningen utfaller normalt återgår kvinnan till GCK med övervakning i Kontrollfil HPV-positiva.

Persistent HPV-infektion med normal cytologi HPV-infektion som persisterat 3 år med normal eller avvikande cytologi bör utredas med kolposkopi inom 3 månader efter att HPV-positivt cellprov nr 2 är taget (GRADE +++) Provexcision (px) bör ingå i utredningen. (GRADE ++) Om utredningen utfaller normalt återgår kvinnan till GCK (blir kvar i Kontrollfil HPV-positiva). Observationsstudier med stark effekt; viss osäkerhet beträffande optimala tidsintervall (balans effekt/kostnad/biverkningsrisk) Observationsstudier med prediktiva värden jämförbara med HSIL

Persisterande HPV-infektion >2,5 år. Blå box är fynd/tillstånd. Grön box är åtgärd. Diskrepans mellan px och kolpo ska värderas särskilt. Schemat förutsätter adekvat kolposkopi med TZ typ 1 eller 2.

Q. Graviditet och Immunosuppression Graviditet påskyndar inte utveckling av cervixdysplasi till cervixcancer, men utredning av cervixdysplasi bör göras under graviditet för att utesluta cancer och identifiera höggradiga lesioner, som kan behandlas snart efter förlossningen. Syftet med utredningen är att utesluta cancer samt att informera den gravida kvinnan. All utredning av gravida och immunosuprimerade bör utföras på kolposkopimottagning och av van kolposkopist med kunskap om utredning av dessa patientgrupper. Prover från gravida bör behandlas skyndsamt på lab

Gravida kvinnor Rekommendationer Vid första besöket i mödrahälsovården bör barnmorskan undersöka när föregående prov togs och erbjuda provtagning om det har gått mer än 2,5 år och kvinnan har fyllt 23 år. (GRADE +++)

Utredning vid blödning och symtom under graviditet Vid vaginal blödning som inte har obstetrisk orsak bör cellprov med analys för cytologi och HPV tas och analyseras snarast. Om HPV-analysen är positiv eller kvinnan har cytologisk atypi görs kolposkopi och eventuell px. Vid upprepad blödning bör kvinnan kolposkoperas även vid negativt HPV- test. Makroskopiska tumörsuspekta cervixförändringar ska utredas skyndsamt av gynekolog, med cellprov med dubbelanalys, kolposkopi och riktade cervixbiopsier.

Initial utredning av avvikande cellprov under graviditet Utredning bör göras av kolposkopist med vana och kunskap att utreda gravida. Optimal tidpunkt är graviditetsvecka 13–14. (GRADE ++) Swedescore rekommenderas vid kolposkopisk utredning. (GRADE +++) Biopsi med kolposkopiskt riktade px samt slyngbiopsi innebär liten risk för blödning och graviditetskomplikationer, men excision ska endast göras vid misstanke om cancer. (GRADE +++) Observationsstudier Flera observationsstudier med stark effekt Flera tydliga observationsstudier

Fortsatt uppföljning under graviditet Rekommendationer Vid höggradig skivepiteldysplasi bör uppföljning ske i graviditetsvecka 28–30 med cytologprov och kolposkopi. (GRADE ++)

Uppföljning efter förlossning Uppföljning med cellprov med analys för cytologi, kolposkopi och eventuell biopsi vid utbredd HSIL bör ske 6–8 veckor efter förlossningen. I övriga fall bör kontroll med cellprov med dubbelanalys, kolposkopi och eventuell biopsi göras 3–6 månader efter förlossningen. Eventuell behandling görs därefter. (GRADE +++)

Naturalförlopp hos cervixdysplasi i samband med graviditet Regress av cervixdysplasi: Yost et al, 1999: 70% ( CIN3) Palle et al, 2000: 25% (alla grader av CIN) Coppola et al, 1997: 8% (CIN3) Ackermann et al, 2006: 34% (CIN3) Kärrberg et al, 2013: 33% (alla grader av CIN), 26 % (CIN3) Progress av cervixdysplasi : Cubo-Abert et al, 2012: 4% (progress av CIN) Coppolillo et al, 2012: 13% (progress till cancer) Palle et al, 2000: 28% ( progress av CIN) Yost et al, 1999: Ingen progress till cancer Fader et al, 2010: Ingen progress till cancer Kaplan et al, 2006: 11 % progress till mikroinvasiv cancer Kärrberg, 2013: 12,5% progress (alla dysplastiska förändringar) 2,4% progress till cancer

Kvinnor med immunsuppression Immunsupprimerade kvinnor med dysplasi bör skötas på kvinnoklinik av specialist med särskild kompetens inom området. Samverkan med behandlande läkare för grundsjukdomen, t.ex infektionsläkare eller reumatolog, bör ske. Kvinnor som diagnostiseras med hiv bör snarast remitteras för cellprovtagning, vanligen till kvinnoklinik med särskild kompetens i omhändertagandet av kvinnor som lever med hiv. Fortsatt screening bör ske här, enligt riktlinjer. Läkare som behandlar kvinnor med sjukdomar där immunhämmande behandling ska sättas in bör fråga kvinnan om hon tagit cellprov enligt screeningrutinen, och om detta är oklart rekommendera kvinnan att kontakta gynekolog- eller barnmorskemottagning.

Kvinnor med nedsatt immunförsvar pga. infektion med humant immunbristvirus (hiv), kontinuerlig immunsuppressiv behandling, t.ex i samband med transplantation, SLE eller andra orsaker löper ökad risk att utveckla dysplasi och cervixcancer. Dessa kvinnor bör undersökas och kontrolleras hos en gynekolog med vana att handlägga kvinnor med dessa tillstånd. Det är vanligt med multifokal dysplasi, d.v.s. i cervix, vagina, vulva, perinealt och perianalt. Behandlingen av dysplasin och uppföljningsplanen får ofta individualiseras. Ett samarbete med de läkare som behandlar kvinnans grundsjukdom är viktig så att kvinnans immunförsvar kan optimeras.

Kvinnor som lever med hiv 2395 kvinnor i Sverige har oftare multipla HPV-infektioner har oftare HPV-persistens och CIN 2+ (Upp till 9 ggr ökad risk för CIN 2+) svarar sämre på sedvanlig behandling än icke hiv-infekterade. Screening för cervixcancer av dessa kvinnor har därför under lång tid rekommenderats ske 1–2 ggr/år på en mottagning särskilt inriktad på denna patientgrupp, oftast på kvinnoklinik. Man har då kunnat se en minskad incidens av CIN 3. Bland screeningdeltagare är incidensen av cervixcancer inte heller förhöjd jämfört med hiv-negativa

Screening av kvinnor som lever med hiv Screening av kvinnor som lever med hiv bör ske på gynekologmottagning med särskild erfarenhet av och kompetens i omhändertagandet av dessa kvinnor. Kvinnor som lever med hiv bör screenas inom samma åldrar som hiv- negativa kvinnor, d.v.s. 23–64 (70) år. Kvinnor som lever med hiv som är i screeningåldrarna och har välkontrollerad hiv-infektion, negativ HPV-analys och negativ cytologi vid första undersökningen kan screenas med cellprov med rutinanalyser vart 3:e år. Dock kan riskfaktorer såsom rökning och onkogena HPV-infektioner motivera tätare screeningintervall. Detta gäller även i de äldre screeningåldrarna 50–64 (70) år. Övriga hiv-infekterade kvinnor screenas varje år. För att hinna före en kommande kallelse till GCK bör kvinnor under 50 år få kallelse till kontroll på kliniken med 30 månaders intervall. Dubbeltestning med cellprov för HPV och cytologi bör även ske hos kvinnor som lever med hiv vid ca 40 års ålder.

Utredning Kvinnor som lever med hiv med HPV-positivt LSIL/HSIL bör utredas på sedvanligt vis enligt vårdprogrammet. Kolposkopisten bör dock vara särskilt uppmärksam på eventuella multifokala förändringar. Kvinnor som lever med hiv som testar positivt för HPV och har normal cytologi bör ta nytt prov efter ett år. Kvinnor som lever med hiv med persisterande HPV-infektion eller fynd av HPV 16 vid ett tillfälle bör remitteras för kolposkopi.

Handläggning och behandling Samråd med behandlande infektionsläkare rekommenderas för ställningstagande till hur fortsatt antiretroviral behandling (ART) ska utformas. Kvinnor som lever med hiv med HSIL handläggs enligt vårdprogrammet. Kvinnor som lever med hiv med LSIL bör erbjudas aktiv exspektans. Nytt cellprov med dubbelanalys och kolposkopi efter ett år. Bör följas årligen med kolposkopi. Ställningstagande till behandling efter individuell bedömning.

Uppföljning efter utredning och behandling Kvinnor som lever med hiv som behandlats för dysplasi bör inte remitteras till Kontrollfil/surveillancefil efter behandling. Uppföljning efter behandling bör ske livet ut. För kvinnor som lever med hiv och har dysplasianamnes, även annan än HSIL, kan provtagning livet ut övervägas.

Indikatorsjukdom för hiv Kvinnor med okänd hiv-status och konstaterad HSIL bör erbjudas hiv-test. Kvinnor med återkommande behandlingskrävande dysplasi och/eller multipla lesioner bör erbjudas hiv-test.

Organtransplanterade Gynekologisk bedömning inklusive genomgång av screeninghistorik bör göras innan transplantation. Efter transplantation bör gynekologisk undersökning, inklusive cellprovtagning, göras vart tredje år, livslångt hos specialkunnig gynekolog, företrädesvis vid kvinnoklinik. För att hinna före en kommande kallelse från GCK bör kallelser till kontroll på kliniken utgå med 30 månaders intervall för kvinnor som är under 50 år. Vid cervixdysplasi handläggs kvinnan enligt rekommendationerna i vårdprogrammet, av specialkunnig gynekolog företrädesvis vid kvinnoklinik. Vid multifokal dysplasi bör kvinnan behandlas och kontrolleras hos specialkunnig gynekolog i samråd med behandlande läkare, t.ex. transplantationskirurg. Risk för dysplasi tidsberoende, 3-10ggr ökad.

Stamcellstransplanterade Före transplantation: Inför stamcellstransplantation bör gynekologisk bedömning inklusive värdering av screeninghistorik göras. Cellprov för analys av HPV och cytologi bör alltid tas. Om kvinnan är HPV-negativ och har normal cytologi innan transplantation bör hon kontrolleras hos gynekolog var tredje år livslångt. För att hinna före en kommande kallelse till GCK bör kallelser till kontroll på kliniken utgå med 30 månaders intervall. Cervixdysplasi bör handläggas enligt vårdprogrammet och behandlas innan transplantation. Efter transplantation: Om kvinnan är HPV-positiv utan cellatypi bör kolposkopi och nytt cellprov utföras ca 12 månader efter transplantation av specialkunnig gynekolog, företrädesvis vid kvinnoklinik. Om kvinnan är fortsatt HPV-positiv eller har dysplasi bör samråd göras med gynekolog med särskild kunskap om dysplasi hos immunsupprimerade kvinnor. Dysplasi behandlas enligt vårdprogrammet av specialkunnig gynekolog.

Övriga immunsupprimerande tillstånd Kvinnor med reumatologiska sjukdomar (251, 252), systemisk lupus erytematosus (252, 253) samt inflammatoriska tarmsjukdomar har i vissa fall en ökad risk att utveckla cervixdysplasi och cervixcancer. Ssk under immunsupprimerande behandling. Evidens saknas för att kunna rekommendera särskilda screeningrutiner för dessa kvinnor När immunsupprimerande behandling sätts in bör behandlande läkare fråga kvinnan om hon tagit cellprov enligt screeningrutin, om detta är oklart rekommendera kvinnan att kontakta gynekolog- eller barnmorskemottagning. Om kvinnan har normalt cellprov kan hon fortsätta kontrolleras inom gynekologisk cellprovskontroll (GCK). Utredning och behandling av avvikande prover i GCK sker enligt vårdprogrammet. Det kan med fördel göras av gynekolog med särskild kunskap om dysplasi hos immunsupprimerade kvinnor, i samråd med behandlande läkare.

Harald zur Hausen wins Nobel for cervical cancer discovery Lancet 2008;372:1374; zur Hausen H: Helsinki 2009