Klinik och Farmakoterapi Apotekar- programmet Clas Malmeström Överläkare Neurolog/Klinisk immunologi Sahlgrenska Universitetssjukhuset Göteborg

 En av de vanligaste orsakerna till neurologiskt handikapp hos yngre vuxna  Autoimmun inflammation riktad mot nervvävnad i CNS  Debut mellan år, vanligen mellan år  Ungefär dubbelt så vanligt hos kvinnor som hos män  Sjukdomen förlöper oftast i skov som utvecklas under timmar - dagar, remission under flera månader

 1-2 /1000 invånare har MS, i Göteborg finns ca 1300 personer med MS, i Sverige ca  Varje år insjuknar ca 5/ personer i Sverige  Förekomsten av MS varierar i olika delar av världen  Sverige är högriskområde liksom övriga Nordeuropa

 Normalrisk i Sverige 0,1-0,2 %  Make/Maka till MS-patient 0,1-0,2 %  Syskon till person med MS 2 %  Tvåäggstvilling till person med MS 2 %  Barn till person med MS 2 %  Enäggstvilling till person med MS 30 %

Kvinna 2 ggr ökad risk Familjemedlem med MS ggr Enäggstvilling med MS 300 ggr Vävnadstyp HLA-DR 2 5 ggr Barn-sjd i rel hög ålder 10 ggr Risk vid förstagradssläkting med MS således 2-5 %

 Rökning OR 1.52 (1, ) ever / never smoke Även dosberonde har visats Gäller inte snus (!)  Latitud / solljusexponering / D-vitamin Solljusexponering skyddar OR 0,32 Norska västkusten: kost rik på D-vitamin / Omega-3 skyddar Prospectiv cohort-studie på D-vitamin supplement: Riskreduktion 40 %  Epstein-Barr virus infektion 99% MS vs 94% kontroller Mononukleos: Odds-ratio 2.3 (1,7-3,0) EBV neg: Odds-ratio 0.06 ( )

Skov Progress NeurodegenerationInflammation

Symtom Symtomtröskel Inflammation Förlust av nervceller Skovvis förlöpande MSSekundärprogressiv

Vanliga LokalerAssocierade symptom StorhjärnhemisfärernaStor variation av sensoriska och motoriska symptom. Äv kliniskt tysta lesioner Ger INTE kortikala symptom: afasi, neglekt, kramper Ryggmärgen ( Myelit ) Svaghet, Paraplegi, Spasticitet, Stickningar Blåspåverkan och sexuella störningar. L´Hermittes tecken Synnerven ( Opticusneurit ) Nedsatt syn, Nedsatt färgseende Ögonrörelsesmärta HjärnstammenDysartri, Dubbelseende, Yrsel, Nystagmus LillhjärnanDysartri, Nystagmus, Intentionstremor, ataxi Symptom vid MS

Största kroniska sjukdomsgrupperna i i-länderna Kardiovaskulära sjukdomar Maligniteter Autoimmuna sjukdomar  Diabetes, Reumatoid artrit, SLE, Inflammatorisk tarm- sjukdom, Myastenia Gravis, MS mfl

Kroppens immunförsvar riktar ett angrepp mot kroppsegen vävnad. I fallet MS mot myelin Ingen aktuell infektion En tänkbar mekanismen är ”molekylär imitation”, En korsreaktion mellan strukturer på mikroorganismer och egen vävnad.

 Inflammatorisk sjukdom  Genom blodkärlens väggar tar sig vita blodkroppar in i nervsystemet  Bred attack mot myelinet (isoleringen runt nervtrådarna)  Kvar blir nakna oisolerade nervceller.  Till största del oskadade  Inflammationen avklingar och kvar blir återbildat mindre välfungerande myelin.  Detta är sklerotiskt (sjukdomens namn).  De reparerade nervtrådarna leder impulser sämre och är känsliga i sin  funktion. Dåligt i värme (feber, bastu osv.)

MS - Prognos RUNMARKER, B. & ANDERSEN, O. (1993) Prognostic factors in a multiple sclerosis incidence cohort with twenty-five years of follow-up. Brain, 116 ( Pt 1),

 Sjukhistoria, neurologisk undersökning  Spridning i rum och tid  Två kliniska skov  Ett skov samt MR förändringar av olika ålder.  Hjälpmedel; MRT, ryggvätskeprov och neurofysiologisk undersökning  Inga symptom eller undersökningar/prover är helt unika för MS.

Dimsyn och smärta i vä öga. Sammanfattning Diagnos Tysta laddande och icke laddande lesioner = dissemination in tid och rum via MRI “Gammal” Inte Gd-laddande “Ny” +Gd-laddande Polman et al. Ann Neurol 2011

1. Klinisk: Neurologiska symptom spridda i tid och rum 2. Magnetkamera - MRT: Flera förändringar i olika delar av nervsystemet 10 % ger kliniska symptom Vanligast i anslutning till ventrikelsystemet, hjärnstam, synnerv,ryggmärg Kontrastladdande lesioner i samband med aktiva skov. 3. LP – ryggvätskeprov - Likvor: Måttlig ökning av vita blodkroppar – (infektionsförsvaret) Intakt blod-hjärnbarriär (nästan) Antikroppsbildning i likvor – ( IgG-index patologiskt ) Oligoklonala band vid elektrofores. 4. Ingen annan sjukdom skall bättre förklara symptomen

Spasticitet Peroral Behandling:Baklofen dantrolene diazepam Fokal hämmande spasticitet: Botox ( botulinumtoxin inj lokalt i muskel ) Svår generell spasticitet:Baklofen intrathekalt via subcutan pump Miktionsstörningar Miktionsstörningar Anticholinerga prep Sexuella störningar Sexuella störningar Viagra mfl Trötthet Trötthet Modiodal, Amfetamin-analoger Depression Depression SSRI, SNRI Smärta Smärta Antiepileptika: Gabapentin Karbamazepin Tricykliska Gångsvårigheter Gångsvårigheter4-aminopyridine (Fampyra)

I första hand upptrappande behandlings-strategi med välbeprövade preparat med god säkerhetsprofil. Om tecken till fortsatt aktivitet trots detta byte till preparat med allt högre efficacy men mer uttalade biverkningar. Andra principen är induktionsterapi – med mycket effektiva preparat redan från tidig sjukdomsfas. Kräver annan uppföljning avseende biverkningar

 Interferon-beta Avonex1999 Betaferon / Extavia1997 Rebif1999  Glatiramer-acetat Copaxon2000  Natalizumab Tysabri2006  Fingolimod Gilenya2011

 Tecfidera - dimetylfumarat  Tabl 240 mg 2 ggr / dag  Aubagio - teriflunomide  Tabl 14 mg 1 ggr / dag  Lemtrada - alemtuzumab  Infusion 5-3 dagar / 1 -2 gånger

 Minskar skovens antal reduktion Reduktion omkring 30% jämfört med placebo  Minskar skovens svårhetsgrad  Minskar risk för progress något ► Injektioner: Lokal reaktion vid stickstället Influensaliknande symtom, Nedstämdhet, Antikroppar kan minska effekten ► Tabletter: Gastrointestinala biverkningar

 Natalizumab Är en rekombinant anti-alfa4-integrin antikropp. Binder till integrin (= VLA-4) på lymfocyter. Hindrar transport av lymfocyter genom BBB.

 Binder adhesionsmolekyl på cirkulerande lymfocyter.  Blockerar transport av lymfocyter genom blod-hjärn barriären  till CNS  Reducerar skov med ca 60%  >90% reduktion av nya MR-lesioner  Ges som infusion på mottagning 1 gång i månaden  Risk för opportunistisk infektion – ► PML (progressiv multifokal leukoencephalopati)

57% 97% 83%72% Inga skov Ingen EDSS försämring 1 Inga Gd+ lesioner 1 Inga nya T2 lesioner 1 1 Polman CH, et al. N Engl J Med. 2006;354: Galetta SL, et al. Presented at: American Academy Chicago April 2008 P % Fri från sjukdoms- aktivitet Patienter utan sjukdomsaktivitet under 2 år Placebo7%(n=315) TYSABRI37%(n=627) Tysabri - effekt på olika effektmått

S-1-P receptor-blockerare: blockerar lymfocyter i perifer lymfkörtel Sfingosin-1-fosfat.

2:a linjen : Alemtuzumab – Lemtrada. Anti-CD52.  Lansering 2014 – Dropp som ges 5 dagar i rad – därefter 3 dager ett år senare.  Ingen behandling däremellan.  Effektiv mot att hindra skov  30 % av patienterna får sekundär autoimmun sjukdom, bland annat i thyroidea Rituximab / Mabthera Anti – CD20 Används idag bl a vid Reumatism Inom MS vid bland annat vid terapisvikt på natalizumab

Benmärgs-transplantation (Stamcellstransplantation) Eventuell framtida behandlig Restorativ (”Reparerande” behandling med stamceller)

 Beta-interferon: Avonex im 1 / vecka Betaferon sc var annan dag Rebif 22 / 44 mg sc 3 ggr / vecka  Glatirameracetat Copaxone sc dagligen  Fingolimod GilenyaTabl 1 / dag  Dimetylfumarate Tecfidera Kaps 2 ggr / dag  Teriflunomide AubagioTabl 1/dag

Sjukhusbunden vård Natalizumab- var 4:e vecka Antikropp mot adhesionsmolekyl Rituximab - var 6:e mån 3 år Anti CD20 Alemtuzumab-- 1 kur / år x 2 år Anti-CD52

= Oral Administration = Injectable Nuvarande och kommande MS behandlingar Interferoner Fas I Fas II Fas III Godkända Antiproliferativa ämnen Avonex Rebif Betaferon /Extavia Tysabri Daclizumab B-cell inriktad mAbs/Fc-Ab Fingolimod Riluzole Symptomlindrande behandling Vaccin, tolerans-beh. ATL-1102 Nerispirdine Peg IFN beta (BIIB017) Fc-IFN beta ATX-MS-1467 Ofatumumab Belimumab Lymfocyt- trafficking Immun-reglering PI2301 Laquinimod Fampyra Ocrelizumab LY BAF312 RTL1000 Copaxone generics x2 Sativex Tecfidera Alemtuzuma b Copaxone Azathioprine Teriflunomide ONO-4641 RG3477 CS-0777 Novantrone Pixantrone Firategrast