BLODKOAGULATION, fysiologisk

En presentation över ämnet: "BLODKOAGULATION, fysiologisk"— Presentationens avskrift:

1 BLODKOAGULATION, fysiologisk
HEMOSTAS ANTI-HEMOSTAS Ann-Kristin Öhlin 2004

2 BLODKOAGULATION, rubbad balans
ANTI-HEMOSTAS HEMOSTAS Ann-Kristin Öhlin 2004

3 BLODKOAGULATION, rubbad balans
HEMOSTAS ANTI-HEMOSTAS Ann-Kristin Öhlin 2004

4 HEMOSTAS – STEG 1 ADHESION (SEKUNDER) Ann-Kristin Öhlin 2004

5 HEMOSTAS – STEG 2 FORMFÖRÄNDRING DEGRANULERING AGGREGATION (SEKUNDER)
Ann-Kristin Öhlin 2004

6 HEMOSTAS – STEG 3 FIBRINBILDNING (MINUTER) Ann-Kristin Öhlin 2004

7 HEMOSTAS – STEG 4 KONSOLIDERING (TIMMAR) Ann-Kristin Öhlin 2004

8 TROMBOCYTER Trombocyterna bildas från benmärgens megakaryocyter
Det finns normalt x 109/L trombocyter i perifert blod Medellivslängden för trombocyten är dagar i perifert blod Trombocyterna saknar cellkärna = har ingen proteinsyntes Trombocyterna innehåller: -Granula med: fibrinogen, PDGF (platelet derived growth factor), fV (koagulationsfaktor V), vWf (von Willebrand faktorn), trombospondin, trombocytfaktor 4, -tromboglobulin m fl Dense bodies med: ADP, ATP, Ca2+, serotonin m fl Ann-Kristin Öhlin 2004

9 TROMBOCYTENS ROLL I DEN PRIMÄRA HEMOSTASEN
ADHESION (GPla, GPIb, vWf) KÄRLSKADA FORMFÖRÄNDRING =AKTIVERING SEROTONIN ADP TROMBOXAN A2 AKTIVERING AV NYA TROMBOCYTER AGGREGATION (GPIIb, TROMBOSPONDIN) Ann-Kristin Öhlin 2004

10 Von Willebrand faktorn (f VIII:R:Ag)
Cirkulerar i komplex med fVIII och kallas därför ibland fVIII-relaterat antigen (f VIII:R:Ag) Bildas i endotelceller (där det förvaras i Weiber-Palade bodies) och megakaryocyter = finns i trombocyter Cirkulerar i blodet som högmolekylära multimerer Nödvändig för trombocyternas adhesion till subendoteliala strukturer (kollagen bl a) Ann-Kristin Öhlin 2004

11 DEFEKT PRIMÄR HEMOSTAS
Trombocyten -minskat eller ökat antal = kvantitativ defekt -nedsatt funktion = kvalitativ defekt Von Willebrand faktorn -sänkt halt = kvantitativ defekt Ann-Kristin Öhlin 2004

12 KVALITATIVA TROMBOCYTDEFEKTER
TROMBOCYTOPATI Ärftliga rubbningar Bernard - Souliers syndrom (Glykoprotein 1b) Glanzmanns trombasteni (Glykoprotein IIb -IIIa) Grey platelet syndrom (-granula-defekt) Förvärvade rubbningar Uremi, myelom, läkemedel m m Ann-Kristin Öhlin 2004

13 KVANTITATIVA TROMBOCYTDEFEKTER
TROMBOCYTOPENI Nedsatt produktion - benmärgsskada / benmärgsinsufficiens - läkemedel - etanol Ökad destruktion / förbrukning - immunologiskt betingat (sjukdom, läkemedel) Ändrad fördelning - splenomegali (PSEUDOTROMBOCYTOPENI…EDTA) Ann-Kristin Öhlin 2004

14 KVANTITATIVA TROMBOCYTDEFEKTER
TROMBOCYTOS Posttraumatisk Kronisk inflammation Kronisk järnbrist Avgiftning (etanol) Myeloproliferativa syndrom (polycytemia vera, KML, myelofibros, essentiell trombocytemi) Ann-Kristin Öhlin 2004

15 Koagulationskaskaden
”yta” kontaktfasen trombin f XIIa trombin Antikoagulation Ca2+ f VII, TF f VIIa, TF f XIa f XI PL, Ca 2+ Ca2+ Ca2+ APC, fV, protein S f IXa f IX f IX f VIII f VIIIa f VIIIi Ca2+ PL, Ca 2+ trombin, f Xa f Vi f X f X f Xa protein S f V f Va protein C APC protrombin trombin (aktiverat protein C) trombomodulin fibrinogen fibrin plasminogen u-PA t-PA f XIIIa f XIII tvärbundet fibrin Ann-Kristin Öhlin 2004 plasmin nedbrutet fibrin

16 VITAMIN K BEROENDE KOAGULATIONSFAKTORER
Protrombin = f II fVII fIX fX Binds till negativt laddade fosfolipidytor t ex aktiverade trombocyter Ann-Kristin Öhlin 2004

17 VILKEN KONCENTRATION BEHÖVS FÖR EN NORMALT FUNGERANDE HEMOSTAS?
Faktor Trivialnamn Konc I Fibrinogen 1 g/L II Protrombin % V Proaccelerin % VII Prokonvertin % VIII Anti hemofili A faktor % IX Christmas faktor % X Stuart-Power faktor % XI Plasma tromboplastin anticendent 20 % XII Hageman faktor 0 XIII Fibrinstab faktor 1 % Prekaliikrein Fletcher faktor 0 HMWK William-Fitzg-Flaug 0 Ann-Kristin Öhlin 2004

18 DEFEKT SEKUNDÄR HEMOSTAS
FÖRVÄRVADE RUBBNINGAR -IMMUNOLOGISKA SJUKDOMAR -LEVERSJUKDOMAR -GALLVÄGSOBSTRUKTION -FETTMALABSORPTION ÄRFTLIGA RUBBNINGAR HEMOFILI A fVIII 1/ HEMOFILI B fIX 1/50 000 HEMOFILI D fXII sällsynt T ex HEMOFILI A= fVIII-BRIST Svår: < 1 % Moderat: 1-4 % Mild: > 4 % Ann-Kristin Öhlin 2004

19 PROTEIN C SYSTEMET + fVIII fVIIIa fVIIIi Aktivt Protein C fV f Va f Vi
Protein S fVIII fVIIIa fVIIIi Aktivt Protein C fV f Va f Vi Protein S PROTROMBIN TROMBIN + Protein C Trombomodulin HEMOSTAS ANTI-HEMOSTAS Ann-Kristin Öhlin 2004

20 ANTITROMBIN ANTITROMBIN fXII fXIIa fXI fXIa fIX fIXa fX fXa PROTROMBIN
Ann-Kristin Öhlin 2004

21 DEFEKTER I HEMOSTASENS REGLERING
ANTITROMBIN PROTEIN C PROTEIN S APC-RESISTENS TROMBOMODULIN ? ? Ann-Kristin Öhlin 2004

22 DEGRADATIONSPRODUKTER
FIBRINOLYSEN INTERN AKT (via KALLIKREIN) EXTERN AKT (tPA) EXOGEN AKT (UROKINAS, STREPTOKINAS) 1-ANTIPLASMIN 2-MAKROGLOBULIN REGLERAR FIBRINOLYSEN GENOM PLASMINAKTVERING PLASMIN PLASMINOGEN FIBRIN DEGRADATIONSPRODUKTER (=FDP) Ann-Kristin Öhlin 2004

23 Degradationsprodukter
PLASMINOGEN EXOGENA Streptokinas Anistreplas APSAC Rekombinant t-PA Rekombinant scu-PA ENDOGENA t-PA u-PA Plasminogen-aktivator hämmare PAI-1 PAI-2 Plasminogen Plasmin Antiplasminer 2-antiplasmin 2-makroglobulin Tvärbundet fibrin Tromber Hemostatiska pluggar fV fVIII Fibrinogen Degradationsprodukter Ann-Kristin Öhlin 2004

24 DEFEKT FIBRINOLYS BLÖDNING TROMBOS T.ex. PA-1 T.ex. PLASMINOGEN
2-ANTIPLASMIN 2-MAKROGLOBULIN T.ex. PLASMINOGEN t-PA u-PA Ann-Kristin Öhlin 2004

25 ENDOTELCELLENS BIOLOGISKA AKTIVITET UNDER FYSIOLOGISKA FÖRHÅLLANDEN
aktivt Protein C Trombomodulin Trombin Protein C HEPARAN Antitrombin Proteashämning ENDOTEL-CELL Prostacyklin Hämmar trombocytaggregationen Vasodilatation EDRF ADPase ENDOTEL-CELL Plasminogen Fibrinolys Plasminogen- aktivator Ann-Kristin Öhlin 2004

26 ENDOTELCELLENS BIOLOGISKA AKTIVITET EFTER AKTIVERING AV EX CYTOKINER
fVIIa fX Tissue factor fXa PROTROMBIN fV TROMBIN LAM PAF PDGF Trombocytaggr Plasminogen aktivator inhibitor Fibrinolys Ann-Kristin Öhlin 2004

27 VID TROMBOSBENÄGENHET ELLER BLÖDNINGSBENÄGENHET
Övriga familjemedlemmar = ärftlighet? Debutålder? Andra sjukdomar? Var sitter tromboserna? Hur yttrar sig blödningarna? Laboratoriediagnostik -Klinisk kemi -Koagulationslaboratorium Ann-Kristin Öhlin 2004

28 BEHANDLING BAKOMVARANDE SJUKDOM t ex leversjukdom t ex läkemedel
TROMBOCYTTRANSFUSION ANTITROMBOCYTFARMAKA, t ex ACETYLSALICYLSYRA FAKTORKONCENTRAT ANTIKOAGULANSBEHANDLING, t ex Antitrombin, Heparin, LMWH, Hirudin, K-vitamin antagonister, trombinhämmare PROTEIN C? TROMBOMODULIN? Ann-Kristin Öhlin 2004

29 PRIMÄR HEMOSTAS BLÖDNINGSTID (IVY)
REFERENSINTERVALL : MIN (VUXNA) Mäter bildningen av en trombocytplugg i prekapillära arterioler och postkapillära venoler efter ett standardiserat snitt i underarmens volarsida (t ex Simplate II). Mäter trombocytfunktion och von Willebrand faktoraktivitet (men är förlängd även vid Ehler-Danlos syndrom= typ III kollagenbrist, osteogenesis imperfecta, hos vissa pat med hemofilli, vid svår hypofibrinogenemi och vid fV-brist). Ann-Kristin Öhlin 2004

30 PRIMÄR HEMOSTAS BLÖDNINGSTID (IVY) TROMBOCYTRÄKNING
SCREENINGANALYSER BLÖDNINGSTID (IVY) TROMBOCYTRÄKNING (TROMBOCYTFUNKTIONSTESTER) Ann-Kristin Öhlin 2004

31 BLÖDNINGSTID - TROMBOCYTTAL
ANTAL TROMBOCYTER x 109/L 30 25 UREMI vWsjd =ITP ASA 20 15 10 5 PAT MED TROMBOCYTOPENI BLÖDNINGSTID (min) Ann-Kristin Öhlin 2004

32 SEKUNDÄR HEMOSTAS SCREENINGANALYSER
P-APT-tid mäter intrinsicfaktorernas aktivitet, d v s High Molecular Weight Kininogen, Prekallikrein, fXIIa, fXIa, FIXa, fVIIIa, fXa, fVa och fIIa P-Protrombinkomplex (PK, INR) mäter aktiviteten hos de vitamin K beroende koagulationsfaktorerna (fVIIa, fXa och fIIa) Ann-Kristin Öhlin 2004

33 PK (INR) fXI fXII fXIIa fXIa fIX fIXa fX Protrombin Fibrinogen Fibrin
fXa fVIIa Protrombin Trombin Fibrinogen Fibrin Ann-Kristin Öhlin 2004

34 PK (INR) VENÖS ELLER KAPILLÄR PROVTAGNING
PATIENTPLASMA (fII, fVII och fX) + BOVIN PLASMA SOM SAKNAR fII, fVII och fX FOSFOLIPID VÄVNADSTROMBOPLASTIN Ca++ PK (INR) Ann-Kristin Öhlin 2004

35 HUR MYCKET MÅSTE AKTIVITETEN AV EN FAKTOR SJUNKA FÖR ATT PK (INR) SKALL PÅVERKAS?
Känsligheten högst för sjunkande fVII halt: fVII c:a 30 % = PK ökar Känsligheten lägre för sänkt halt av protrombin fII c:a 30 % = PK fortfarande inom referensområdet Ann-Kristin Öhlin 2004

36 APT-tid ANALYSMETOD ENDAST VENÖS PROVTAGNING
____________________________________________________________ Patientplasma (HMWK, Prekallikrein, fXII, fIX, fVIII, fX, fV, fII och Fibrinogen) + Aktivator (Ellaginsyra, Kaolin eller Celite) Fosfolipid (Cefalin, Inositin eller PF3) Ca++ APT-tid=antal sekunder till koagel bildas Ann-Kristin Öhlin 2004

37 HUR MYCKET MÅSTE AKTIVITETEN AV EN FAKTOR SJUNKA FÖR ATT APT-TIDEN SKALL BLI FÖRLÄNGD?
Faktor Akt (%) APTT (sek) II 25 25 5 33 0 125 XII 50 38 25 43 5 54 0 188 Ann-Kristin Öhlin 2004

38 UTFALL AV SCREENINGANALYSER VID OLIKA KOAGULATIONSDEFEKTER
DEFEKT APTT (sek) PK (%) _______________________________________________________________ Trombocytdysfunktion N N Hemofili A (f VIII brist) Förlängd N Hemofili B (f IX brist) Förlängd N fV brist Förlängd N fVII brist N Låg fX brist Förlängd Låg Ann-Kristin Öhlin 2004

39 SPECIFIKA ANALYSER Fibrinogenanalys – immunkemisk metod eller koagulationsmetod Faktoranalyser -koagulant aktivitet – bristplasma-baserade analyser -antigenkoncentration-immunkemiska metoder Analys av antihemostasfaktorer -funktionella metoder Analys av enskilda komponenter i det fibrinolytiska systemet Ann-Kristin Öhlin 2004