Autolog stamcellstransplantation (ASCT)

En presentation över ämnet: "Autolog stamcellstransplantation (ASCT)"— Presentationens avskrift:

1 Autolog stamcellstransplantation (ASCT)
Indikation - Planering – Utredning – Mobilisering – Stamcellsskörd - Transplantation Stig Lenhoff ST-utb okt 2017

2 Autolog SCT princip Cytostatikados Irreversibel toxicitet Effekt

3 Autolog SCT = högintensiv cytostatikabehandling (konditionering)
Stamcellstillförseln har ingen behandlingseffekt mot grundsjukdomen. Konditioneringens uppgifter Stamcellstillförselns uppgifter Autolog Behandla grundsjukdomen Förkorta cytopeniperioden Allogen Förhindra avstötning Immunologisk terapi (graft versus host reaktionen)

4 Indikation

5 Vilka ska genomgå ASCT (2)?
EBMT Guidelines - Standard of care - Clinical Option - Developmental - Generally not recommended Evidensgradering I-III Sureda et al. Indications for allo- and auto-SCT for haematological diseases, solid tumours and immune disorders: current practice in Europé, Bone Marrow Transplantation 2015; 50:

6 Standard of care Vuxna AML
Intermediärrisk i CR1 (I), M3 i molekylär CR2 (II), NHL DLBCL; kemosensitivt relaps / >CR2 (I) MCL; CR 1 / kemosensitivt relaps / >CR2 (II) Foll B; kemosensitivt relaps / >CR2 (I) HD kemosensitivt relaps / >CR2 (I) MM stadium ej angivet (I) Germ cell Primär refraktär, > 2:a recidiv (II) Barn kemosensitivt relaps / >CR2 (II) Ewing högrisk eller >CR1 (II) Neuro-blastom högrisk (II)

7 Sverige 2015: 471 1:a ASCT, ca 530 totalt
EBMT 2015: :a ASCT, totalt Sverige 2015: 471 1:a ASCT, ca 530 totalt Umeå, Uppsala, Örebro, Stockholm, Linköping, Göteborg, Lund Passweg, BMT, 52;811, 2017

8 Sjukdomsindikation rapporterade till EBMT första HSCT (a=allo 16030, b= auto 21596) för året 2015 från 655 team i 4 länder. Passweg, BMT, 52;811, 2017

9 Vem bestämmer om ASCT ska utföras?
Principiellt: ”Patientansvarig läkare” - ställer indikation ”Transplantationsläkare” - utvärderar sjukdomsläget - utreder avseende kontraindikationer / riskvärderar

10 Planering

11 ”Patientansvarige läkarens” uppgifter
Anmäla för stamcellsskörd / ASCT i god tid Ange optimal tidpunkt för skörd / ASCT Informera patienten ”Transplantationsläkarens” uppgifter Planera tidpunkt för skörd Planera mobiliseringsregim Planera tidpunkt för ASCT Planera högdosregim Värdera sjukdomsläge och risker inför skörd och/eller ASCT

12 Optimal tidpunkt för skörd?
Så tidigt i förloppet som möjligt för att undvika ”trött” benmärg – dålig mobiliseringskapacitet men samtidigt Sjukdom i respons/remission, speciellt vid benmärgsengagerande sjukdomar

13 Optimal tidpunkt för ASCT?
Sjukdom i så bra respons som möjligt men samtidigt Patienten inte för sliten av den föregående behandlingen

14 Utredning

15 SOSFS 2009:30 (M) Socialstyrelsen föreskrift om donation och tillvaratagande av organ, celler och vävnader Donationen ska inte antas medföra allvarlig fara för donatorns liv eller hälsa Obligatoriska laboratorietester: HIV1/2, Hepatit B, Hepatit C, Syfilis (max 1 månad gamla vid tidpunkt för skörd) Informerat samtycke ska inhämtas

16 När ska utredning ske? 1-2 veckor före planerad mobiliseringsstart
(= 2-3 veckor innan planerad stamcellsskörd) Utredning inför ASCT sker ofta i samma seans, eftersom ASCT oftast följer tätt på skörden Utredning inför ASCT bör vara max ca 3 månader gammal?

17 Utredning inför stamcellsskörd ad modum Lund
1. Sjukdomsutvärdering. Genomgång av tidigare och/eller samtidiga sjukdomar, aktuella mediciner, allergier. Allmän bedömning av kliniskt tillstånd. 4. Blodprover Kem lab: Hb, LPK, TPK, B-mikro, PK-INR, APTT, Na, K, Ca, Kreatinin, Urat, Cystatin C, B-Glukos, CRP, Bilirubin, ALP, GT, ASAT, ALAT, LD, ferritin, P-elfores (+ U-elfores / fria lätta kedjor vid myelom), pro-BNP, urinsticka. Graviditetstest, ex HCG (endast kvinnor i fertil ålder, får vara max en vecka gammal vid start av mobiliseringsbehandling). Smittmarkörer: HBsAg, anti-HBc, anti-HCV, anti-HIV 1, anti-HIV 2, HIV ag, anti-HTLV 1, anti-HTLV 2, syfilis. Blodgruppering 5. Granskning av perifera vener – behov av central kateter.

18 Utredning inför ASCT ad modum Lund
Utöver utredning inför stamcellsskörd (se förra bilden) 1. Kardiologisk bedömning med UKG och EKG. 2. Lungfunktionsundersökning med spirometri med statiska volymer och diffusionskapacitetsmätning. 3. Tandläkarundersökning. 4. Övriga undersökningar efter individuell värdering Gynekologisk undersökning vid tecken på gynekologiska besvär. Eventuell spiral ska tas bort. Njurfunktionsmätning med iohexolclearance eller liknande vid ett cystatin C/kreatinin beräknat GFR <40 ml/min. Andra riktade undersökningar efter anamnes / status

19 Riskvärdering Sorror, Blood 106;2018, 2005 Augmented HCT-CI: + Ferritin, TPK, S-albumin Sorror, BBMT 8;1418, 2015

20 Kontraindikation mot skörd ad modum Lund
Absoluta Avsaknad av informerat samtycke Relativa Ålder: över 70 år Blod: trombocyter <20, pågående antikoagulantiabehandling Kardiella: känd hjärtkärlsjukdom, beh kräv hjärtsvikt, dåligt kontrollerad arytmisjukdom, känd hjärtklaffsjukdom Lungor: känd lungfunktionsnedsättning Lever: bilirubin >1,5 eller ASAT/ALAT >2,5 gånger över referensnivå, levercirros Cerebrovaskulär: tidigare TIA eller cerebrovaskulär insult Metabol: grav övervikt (BMI>35), dåligt reglerad diabetes mellitus, dåligt reglerad hypertoni Njurar: beräknat GFR <40 ml/min (kroppsytekorrigerat) Infektion: dåligt kontrollerad infektion Psykisk: tillstånd som kan befaras leda till nedsatt samarbetsförmåga Malignitet: annan samtidig aktiv malignitet Överkänslighet: mot medel som används vid stamcellsskörd Sjukdomsstatus: ej tillfredsställande kontroll på aktuell sjukdom

21 Kontraindikation mot ASCT ad modum Lund
Absoluta Avsaknad av informerat samtycke Stamcellsskörd med innehåll < 2,0 miljoner CD34/kg (undantag Mel 100 mg/kvm) Relativa Ålder: över 70 år Blod: pågående antikoagulantiabehandling Tänder: osanerat bett med infektionsfokus Kardiella: känd hjärtkärlsjukdom, beh kräv hjärtsvikt, ejektionsfraktion nedsatt, dåligt kontrollerad arytmisjukdom, känd hjärtklaffsjukdom Lungor: vitalkapacitet o/e FEV1 o/e DLCO <65% av förväntad Lever: bilirubin >1,5 eller ASAT/ALAT >2,5 gånger över referensnivå, levercirros Cerebrovaskulär: tidigare TIA eller cerebrovaskulär insult Metabol: grav övervikt (BMI>35), dåligt reglerad diabetes mellitus, dåligt reglerad hypertoni Njurar: beräknat GFR <40 ml/min (kroppsytekorrigerat) Infektion: dåligt kontrollerad infektion Psykisk: tillstånd som kan befaras leda till nedsatt samarbetsförmåga Malignitet: annan samtidig aktiv malignitet Sjukdomsstatus: ej tillfredsställande kontroll på aktuell sjukdom

22 Mobilisering

23 Mobilisering Syfte: Att öka mängden cirkulerande CD34+ celler inför stamcellsskörd. Metoder: Kemoterapi G-CSF Plerixafor Kombinationer av ovanstående

24 Kemoterapi Princip: I regenerationen efter hypoplasi sker en utsvämning av CD34+ celler från benmärg till blod. Agens: Cyklofosfamid 2 (4, 7) g/kvm i.v. x I Regimer som används i pat behandling Undvik agens som verkar på ”tidiga” celler i hematopoesen, fr.a. melfalan.

25 Nervi et al. 2006; Papayannopoulou & Scadden, 2007
G-CSF Nervi et al. 2006; Papayannopoulou & Scadden, 2007

26 Plerixafor (AMD3100, Mozobil®)
Nervi et al. 2006

27 Mobilisering med cytostatika + G-CSF
LPK CD 34+ 0,05 – 0,1% 0,001% dag G-CSF 5-10 ug/kg s.c. delat på 1-2 dygnsdoser (myelom/MS 5 ug/kg, lymfom 10 ug/kg) Cytostatika

28 Mobilisering med enbart G-CSF
10 ug/kg s.c. delat på 1-2 dygnsdoser under 4-5 dygn LPK CD 34+ dag G-CSF

29 Mobilisering med plerixafor
Registrerad indikation: 0,24 mg/kg s.c timmar före aferesstart efter 4 dagars förbehandling med G-CSF. Ej registrerad indikation: ”Rescue” vid svag mobilisering efter kemoterapi + G-CSF Strategi i Lund: Övervägs om CD34+ halt /ml blod samtidigt som LPK >5

30 Vanliga biverkningar under mobilisering
Kemoterapi: sedvanliga G-CSF: skelettvärk, subfebrilitet Plerixafor: lokal reaktion, gastrointestinala

31 Perifer stamcellsskörd

32 Morgonen planerad skördedag
Kontrollera att pat inte har tagit antihypertensiva (fr.a. betablockerare) läkemedel under det senaste dygnet Blodprover: Hb, LPK, TPK, PK, APTT, K, Mg, Ca och joniserat Ca, CD34.

33 CD34+ i perifert blod Inkubering med CD34-ak Flödescytometri Laser FSC
_______ Laser FSC SSC SSC CD34+ = /ml ( % av cirkulerande leukocyter)

34 Utbyte CD34+ celler perifer stamcellsskörd
CD34/kg CD34/mL i perifert blod Om CD 34 >20000/ml startas skörd Om CD /ml värdering utifrån LPK värde / befarat svårmobiliserad pat, ev plerixafor Om CD34 <10000/ml fortsätt G-CSF, mätning nästa dag, ev plerixafor

35 Perifer blodstamcellsskörd (PBSC)
Helblod ut från pat. RBC + plasma retur till pat. Helblod in RBC + plasma ut MNC ut centrifug

36 Aferes Siktar på processad volym minst 15 liter (tar 4-5 timmar)
Hypokalcemi symtom (ACD-lösning), tillförsel av i.v. kalcium under skörden Efter avslutad skörd kontroll Hb, LPK, TPK, K, Mg, Ca och joniserat Ca. Skördeutbyte minimum 2,0 miljoner CD34/kg, annars fortsatt skörd nästa dag Success rate >90 % I snitt 1,2 skördedagar per patient

37 Bearbetning av autolog skörd inför infrysning
Volymreduktion Tillsatts av fryslösning + Albumin, heparin, DMSO 5-10% Centrifugering och borttagande av plasma Enhetsuppdelning Prov tas för CD34 utbyte, viabilitetskontroll, sterilkontoll

38 Förvaring av skörden i flytande kväve -196 °C

39 ASCT

40 - högdos melfalan vid PCD - BEAM vid NHL och HD under konditionering
sjukdomsspecifik vanligast är - högdos melfalan vid PCD - BEAM vid NHL och HD under konditionering god hydrering antiemetika etc, Tillförsel av frysta stamceller

41 Stamcellstillförsel Minst 2 personer på rummet (varav en läkare)
Premed SoluCortef + Tavegyl (nödvändigt?) Chockberedskap (nödvändigt!!) Upptining i 37-gradigt vattenbad I.v. vätsketillförsel / diuretika efteråt om stor volym Beta-blockerare ska vara utsatt minst 1 dygn innan.

42 Stamcellerna i flytande kväve

43 Tining av stamcellerna

44

45 Biverkningar under stamcellstillförseln
DMSO-relaterade Snabbt insättande och snabbt övergående! - Smak och luktförändringar - Flush - Hjärtklappning - Oro - Illamående och kräkningar - Tryck över bröstet - Blodtrycksfall, frossa, anafylaxi Röd urin

46 Hantering av DMSO-biverkan
Långsammare infusion Om flera påsar – låt patienten återhämta sig mellan påsarna Steroider, antiemetika, antihistamin, sedativa Vid svår reaktion - chockbehandling

47 Hypoplasi - cytopeni fasen
Toxicitet av konditioneringen LPK -7 +7 +14 Konditionering Hypoplasi/Cytopeni Grafting Engraftment Hantering som vid annan högintensiv kemoterapi

48 Anslagstid efter ASCT med perifera stamceller
G-CSF?

49

50 Orsak till TRM inom 3 mån Konditioneringsorsakade komplikationer
tung konditionering och tidigare tung behandling riskfaktorer Svåra infektioner Komplikationer p.g.a. komorbiditet

51 Orsak till NRM efter 3 mån
Kardiovaskulära Andra maligniteter

52 Sammanfattning ASCT Sedan länge etablerad behandlingsmetod vid plasmacellssjukdomar och lymfom och delvis vid vissa solida tumörsjukdomar. Numer sällan använd behandling vid akuta leukemier. Ökad användning vid autoimmuna sjk (fr.a. MS) Med rätt selektion rimligt säker behandling med transplantationsrelaterad dödlighet högst kring 1%