Läkemedelsval och dosanpassning Carl-Olav Stiller, Överläkare, Docent Eva Wikström Jonsson, Biträdande överläkare, Docent Klinisk farmakologi, Inst. för medicin Solna

Vanliga åkommor – tag hjälp av Kloka Listan! Läkemedelskommitténs rek. läkemedel Ibland rek. doser/måldoser Baseras på vetenskaplig dokumentation: effekt och säkerhet farmaceutisk ändamålsenlighet Kostnadseffektivitet och miljöaspekter

www.janusinfo.se portal för läkemedelsinfo från Stockholms Läns läkemedelskommitté

www.viss.nu

www.strama.se ”App” finns!

www.lakemedelsverket.se

www.sbu.se

Individualisering av behandlingen Vissa patienter kan förväntas avvika vad gäller Farmakokinetik (vad kroppen gör med läkemedlet) Farmakodynamik (effekt) Särskilda hänsynstaganden (graviditet, amning) Dosering, effekt metabolism biverkningar: Data kommer inte säkert gälla för andra grupper än de som är studerade 2017-04-07 8

Farmakokinetik Absorption Distribution Metabolism Utsöndring 2017-04-07 9

Absorption Födointag Ändrad tarmmotorik / sjukdomstillstånd Mat kan öka eller minska absorptionen –konsultera FASS Ändrad tarmmotorik / sjukdomstillstånd Förlångsammad absorption vid gastropares Minskad absorption vid diarré Minskad absorption vid avancerad hjärtsvikt Ödem i tarmslemhinnan 2017-04-07

Absorption Status post GI-kirurgi Läkemedelsinteraktioner Kort tarm Överviktskirurgi Läkemedelsinteraktioner Komplex (chelat)-bildningar med försvårad absorption Kalcium- eller järninnehållande läkemedel Tetracyklin Ciprofloxacin Levotyroxin 2017-04-07

Distribution Fettlösliga läkemedel kan ackumuleras och få längre halveringstid Hos obesa Hos äldre (procentuellt högre andel fett) 2017-04-07

Läkemedelsmetabolism Fas I Enzymsystemet cytokrom P-450 i hepatocyter Viktigaste hepatiska systemet för nedbrytning av läkemedel och andra substanser Fas II Gör molekylen mer hydrofil för att möjliggöra utsöndring glukuronidering, sulfatering, metylering, acetylering Metabolismen sker framför allt i levern, men undantag finns: plasma, tunntarm, njure 2017-04-07 13

Metabolism forts. CYP= isoenzymer i P-450 Stor interindividuell variation (alla CYP:ar) Genetisk polymorfism (ex. CYP 2D6, 2C9, 2C19) Inducerbara ex. CYP 3A4 Induktion t.ex. barbiturater, vissa antiepileptika Hämning, t.ex. konazoler, erytromycin 2017-04-07 14

Metabolism –fler exempel där man kan förvänta sig avvikelser Leversjukdom (ffa uttalad cirros) Minskad första-passagemetabolism (FPM) Porta-blod shuntas förbi levern Störst betydelse för ”hög-clearance-läkemedel” Höggradig levermetabolism ex. morfin, metoprolol Minskning av FPM från 95% till 90% fördubblar plasmakoncentrationen av läkemedlet 2017-04-07 15

Metabolism forts. Förutsägbara avvikelser Leversjukdom forts. Reducerat antal hepatocyter ger minskad CYP-aktivitet (hög-och lågclearance-läkemedel) Minskat S-albumin kan öka den fria (farmakologiskt aktiva) fraktionen av ett läkemedel 2017-04-07

Metabolism forts. Leversjukdom – välj i första hand: Läkemedel med dokumentation kring nedsatt leverfunktion Renal utsöndring / ingen bioaktivering Låg första-passagemetabolism Extra försiktighet vid snäv terapeutisk bredd Opiater doseras mycket försiktigt Vanliga levermarkörer (ASAT/ALAT/ ALP/gamma-GT) säger ingenting om metaboliseringskapaciteten. Var uppmärksam på tecken till överdosering eller biverkningar 2017-04-07 17

Renal elimination Viktiga frågor inför läkemedelsbehandling: A) Har patienten nedsatt njurfunktion? B) Har läkemedlet signifikant renal utsöndring? A+B ger ökad Steady State koncentration och förlängd T 1/2 C) Smal terapeutisk bredd? Smal terapeutisk bredd: ex digoxin T½ 4-6 timmar hos yngre vuxna, avsevärt förlängd vid nedsatt njurfunktion (4-6 dagar) Ofta interaktioner 2017-04-07 18 18 18

Vad är signifikant renal utsöndring Arbiträrt > 20% Men bedöm även: Finns aktiva metaboliter Glibenklamid, morfin Finns (inaktiva) toxiska metaboliter Nitrofurantoin, petidin, aciklovir 2017-04-07

Utsöndring Njurfunktion vid åldrande Räkna med en avsevärd nedsättning av GFR hos äldre ! S-krea – grovt njurfunktionsmått Beräknat Kreatinin Clearance (eGFR) – bättre (se även www.FASS.se, www.janusinfo.se ) 2017-04-07 20

En 80-åring har 50% av GFR jmf med en 40-åring 2017-04-07

Njurfunktionen Exempel på läkemedel som kräver särskild observans: Digoxin ACE-hämmare Kaliumsparare Vissa betablockare Många antibiotika NSAID & COX2-hämmare P.o. Diabetesmedel Litium Opioider Lågmolekylärt heparin i.v. Röntgenkontrast 22 22

Farmakodynamik – vad kan påverka? Ålder Äldre är känsligare för vissa läkemedel: Opioider Bensodiazepiner cox-hämmare antikolinergika Multisjuklighet (EEG studier: morfinbehov 2-4 ggr lägre), 2017-04-07 23 23

Depressions-behandling (SSRI) Blödning Viktnedgång, anorexi Hypotoni/yrsel behandling Smärt- Opiater: sedering /yrsel, konfusion NSAID: svikt, blödning Kolinesteras- hämmare Demens Ökad kardiovaskulär risk GI-biverkningar, anorexi Status post hjärtinfarkt Hypotoni Hjärtsvikt 24

Uppföljning och utvärdering Lyssna på patienten! Kan effekten mätas? (Dosberoende) biverkningar? Kan läkemedlets koncentration mätas?

TDM -Terapeutic Drug Monitoring Läkemedelsanalys för terapikontroll När kan det vara aktuellt att mäta? Effekter eller biverkningar är svåra att mäta Läkemedlet har smal terapeutiskt bredd Litium, digoxin, antiepileptika Terapisvikt kan inte tolereras Antiepileptika Immunosuppression efter transplantation Antiviral behandling mot HIV 2017-04-07 26

TDM – hur skall provet tas? Som dalvärde (före nästa dos) Vid koncentrationsjämvikt 2017-04-07 27

Benödem vid behandling med Atacand, NSAID samt Litium. Biverkning? 78-årig kvinna som behandlas sedan länge med kandesartan (Atacand, angiotensin II receptor antagonist) på grund av hjärtsvikt. Har tagit diklofenak, som hon hade hemma sedan tidigare, 50mg x3 pga värk. Söker för andnöd i liggande ställning och har fått svullna fötter och underben. S-kreatinin 90 mikromol/Liter (ref: 50-90) 2017-04-07 28 28

Varför är diklofenak olämpligt till henne? Hög ålder ger ökad känslighet för NSAID-biv. såsom: magbiverkningar njurbiverkningar hjärtsvikt Diklofenak reducerar effekten av kandesartan Ökad hjärt-kärlrisk med mer COX2-selektiva NSAID Lägsta möjliga dos till äldre om behandling anses nödvändig Utebliven blodtryckssänkning, ev. p.g.a. natriumretention och minskad prostaglandinsyntes ledande till minskad glomerulär filtration pga utebliven vas afferens dilatation. Höj ARB-dosen eller överväg byte till kalciumflödeshämmare. 2017-04-07 29 29

www.janusinfo.se beslutsstöd Sfinx interaktioner

Risk för död i samband med NSAID hos patienter med kronisk hjärtsvikt Chronic heart failure = kronisk hjärtsvikt Background: Accumulating evidence indicates increased cardiovascular risk associated with nonsteroidal antiinflammatory drug (NSAID) use, in particular in patients with established cardiovascular disease.We studied the risk of death and hospitalization because of acute myocardial infarction and heart failure (HF) associated with use of NSAIDs in an unselected cohort of patients with HF. Methods: We identified 107 092 patients surviving their first hospitalization because of HF between January 1, 1995, and December 31, 2004, and their subsequent use of NSAIDs from individual-level linkage of nationwide registries of hospitalization and drug dispensing by pharmacies in Denmark. Data analysis was performed using Cox proportional hazard models adjusted for age, sex, calendar year, comorbidity, medical treatment, and severity of disease, and propensity-based risk-stratified models and case-crossover models. Results: Atotal of 36 354 patients (33.9%) claimed at least 1 prescription of an NSAID after discharge; 60 974 (56.9%) died, and 8970 (8.4%) and 39 984 (37.5%) were hospitalized with myocardial infarction or HF, respectively. The hazard ratio (95% confidence interval) for death was: 1.70 (1.58-1.82), rofecoxib (Vioxx) 1.75 (1.63-1.88), celecoxib (Celebra) 1.31 (1.25-1.37), ibuprofen 2.08 (1.95-2.21), diclofenac 1.22 (1.07-1.39), naproxen 1.28 (1.21-1.35) other NSAIDs. Furthermore, there was a dosedependent increase in risk of death and increased risk of hospitalization because of myocardial infarction and HF. Propensity-based risk-stratified analysis and casecrossover models yielded similar results. Conclusions: NSAIDs are frequently used in patients with HF and are associated with increased risk of death and cardiovascular morbidity. Inasmuch as even commonly used NSAIDs exerted increased risk, the balance between risk and benefit requires careful consideration when any NSAID is given to patients with HF. Arch Intern Med. 2009;169(2):141-149 Gislason et al 2009 Arch Intern Med. 2009 Jan 26;169(2):141-9.

Läkemedel och fosterpåverkan www. janusinfo.se

Exempel Amning En ammande kvinna har behandlats med Atenolol Nycomed, som enligt FASS-texten tillhör grupp II (passerar över i modersmjölk, men risk för påverkan på barnet synes osannolik med terapeutiska doser). Hur kan Du få mer information?

www.janusinfo.se Läkemedel och amning

Läkemedelsrelaterade problem i kliniken – konsultera klinisk farmakologi!