Multipel Skleros Klinik och Farmakoterapi Biovetenskapliga läkemedels- Apotekar - programmet 2008-10-17 Clas Malmeström Specläk Neurologi Institutionen för Neurovetenskap och fysiologi MS-Centrum Sahlgrenska Universitetssjukhuset

St Lidwina av Scheidam 1380 - 1433

Charcot Paris 1800-talet

Vad är Multipel Skleros? En av de vanligaste orsakerna till neurologiskt handikapp hos yngre vuxna Autoimmun inflammation riktad mot nervvävnad i CNS Debut mellan 10-60 år, vanligen mellan 20-40 år Ungefär dubbelt så vanligt hos kvinnor som hos män Sjukdomen förlöper oftast i skov som utvecklas under timmar - dagar, remission under 1-2 månader

Multipel Skleros - orsaker Autoimmunitet Ärftlighet Könsberoende Miljöfaktorer Stress? Infektioner? Efter förlossning?

Sjukdomen har två ansikten/faser: MS - klinik Sjukdomen har två ansikten/faser: Skov Progress

Sjukdomsförlopp vid MS: RRMS Relapsing Remitting MS = SKOV-artad MS Plötsliga attacker (Skov) med neurologiska symptom som varar dagar till veckor Återhämtar sig helt eller delvis inom månader Vanligaste förloppet de första åren SPMS Sekundärt Progressiv MS Senare i sjukdomsförloppet Skall ha föregåtts av period med skov Smygande försämring, ibland med mer eller mindre tydliga skov pålagrade Största patientgruppen. PPMS Primärt Progressiv MS Successiv försämring redan från debut Ej tydligt urskiljbara skov c. 10 % av MS-patienterna BENIGN MS Enstaka skov Oftast fullgod remission ”Retrospektiv diagnos”- finns idag ingen tillförlitlig markör

Kliniska Förlopp Relapsing Remitting Secondary Progressive Klinik Hjärnatrofi ”MR Lesion load” MR-aktivitet

Multipel Skleros – förlopp Debut Skopvis förlöpande Primär progressiv Förlopp Sekundär progressiv

MS - Prognos Prognosgraf!

Patogenes: Autoimmun reaktion mot epitoper på myelin medierad av aktiverade T-celler och makrofager 1: Auto-immun reaktion startas av antigen som liknar glykoproteiner från myelin. ( Gensekvenser gemensamma med virus ? ) 2: Inflammatoriska celler invaderar CNS via Blod-hjärn-barriären 3: Antigen-presenterande cell binder till T lymfocyt som aktiveras. 4: Aktiverade T-celler angriper myelin samt aktiverar komplement-systemet och sekundärt äv. det humorala immunsystemet. (Plasma-celler bildar Ak)

Multipel Skleros –sjukdomsmekanismer

Riskfaktorer för MS Kvinna 2 ggr ökad risk Familjemedlem med MS 20-50 ggr Enäggstvilling med MS 300 ggr HLA-DR 2 5 ggr Barn-sjd i rel hög ålder 10 ggr Risk vid förstagradssläkting med MS således 2-5 %

Diagnos: 1. Klinisk: Neurologiska symptom spridda i tid och rum 2. Magnetkamera - MRT: Flera förändringar i olika delar av nervsystemet 10 % ger kliniska symptom Vanligast i anslutning till ventrikelsystemet, hjärnstam, synnerv,ryggmärg Kontrastladdande lesioner i samband med aktiva skov. 3. LP – ryggvätskeprov - Likvor: ( inte ryggmärgsprov ! ) Måttlig ökning av vita blodkroppar – (infektionsförsvaret) Intakt blod-hjärnbarriär (nästan) Antikroppsbildning i likvor – ( IgG-index patologiskt ) Oligoklonala band vid elektrofores. 4. Ingen annan sjukdom skall bättre förklara symptomen

MRT- Magnet Resonans Tomografi

Multipel Skleros - symtom Trötthet Blåsrubbning Smärta Minnespåverkan Synnervsinflammation Svaghet i ben och armar Känselnedsättning Balansstörning

Skovsymtom 40 % Myelopati 25 % Hjärnstam 25 % Synnervsinflammation 10 % annat eller svårlokaliserat Myelopati Känselstörning överväger oftast, men pyramidbanesymtom finns ofta Domning börjar ofta distalt i benen, stiger uppåt till nivå som beror på plackets läge Ofta parestesier, ibland dysestesi och smärta Vid baksträngspåverkan ses sekundär sensorisk ataxi, gångsvårigheter, fumlighet Symtom enbart från händer förekommer ex. ”useless hand” Blåspåverkan vanligt Lhermittes symtom, kan förekomma utan andra skovsymtom H-STAM Yrsel, nystagmus Balansstörning Dubbelseende, ögonmuskelpares Annan ögonmotorikstörning, ssk INO Ansiktsdomning, ansiktsförlamning, trigeminusneuralgi Hörselpåverkan (nedsättning, förvrängning Påverkan på andra kranialnerver (dysartri, sväljningsproblem, smakstörning) Påverkan på långbanor Paroxysmala symtom: ataxi, dysartri, tonisk kramp, klåda m.m. Cerebellär ataxi ovanligt i tidig skovfas ON Vanligen ensidig Synnedsättning som kan bli uttalad, men är ibland diskret Ögonrörelsesmärta vanligt Ofta centralt skotom Kvarvarande färgsinnesdefekt vanligt Subklinisk synnervspåverkan vanligt

Behandling vid akut skov ”PULS” – ”Cortisonpuls” – ”Steroidpuls” Metylprednisolon 1g iv /dag i 3 dagar Behandling endast vid svåra (ordentligt funktionsinskränkande) skov Ger snabbare återhämtning, men långsiktig effekt ofullständigt känd

Immunmodulerande långtidsbehandling Beta-interferon Avonex ® , Betaferon ®, Rebif ® Reducerar antal skov med 30% Fördröjer sannolikt övergång till progress-fas Tidigt behandling sannolikt bäst Biverkan i form av influensalik reaktion efter injektion Kan ge upphov till neutraliserande antikroppar som minskar eller upphäver effekten Glatiramer-acetat Copaxone ® Effekt likvärdig med betainterferon Något mindre väldokumenterat Saknar influensaliknande biverkan Ger ej upphov till neutraliserande antikroppar Mitoxantron: Novantrone ® Cytostatikum, vid täta svåra skov Ges på sjukhus/mottagning var tredje månad Tidsbegränsat till maxdos 100mg/m2 eller 2 års behandling pga hjärt-toxicitet

Beta – Interferon IFN-beta kroppseget glycoprotein 166 amino syror. IFN-beta ingår i reglering av ospecifikt immunsvar mot virus-infektioner. IFN-beta ökar uttryck av HLA klass I antigen blockerar uttryck av HLA class II antigen stimulerat av IFN-gamma . Verkar anti-inflammatoriskt i flera steg.

Symptomatisk Behandling: Spasticitet Peroral Behandling: Baklofen dantrolene diazepam Fokal hämmande spasticitet: Botox ( botulinumtoxin inj lokalt i muskel ) Svår generell spasticitet: Baklofen intrathekalt via subcutan pump Miktionsstörningar Anticholinerga prep Sexuella störningar Viagra mfl Trötthet Modiodal, Amfetamin-analoger Depression SSRI Smärta Antiepileptika: Karbamazepin, Gabapentin

TEDEHOLM, H. , SKOOG, B. , HILLERT, J. , RUNMARKER, B. , STAWIARZ, L TEDEHOLM, H., SKOOG, B., HILLERT, J., RUNMARKER, B., STAWIARZ, L. & OLUF, A. (2007) [Early immunotherapy in MS reduces the risk of later disability. The secondary progressive course is delayed, according to a study with virtual placebo]. Lakartidningen, 104, 1684-8.

Biologiska läkemedel Ny klass protein-läkemedel Måste ges som dropp Selektivt immun-hämmande TNF-alfa – hämmare först Mot Reumatism Slutar på –mab monoclonal antibody Remicade Infliximab mot RA Natalizumab – Mot MS

Tysabriä - Natalizumab Är en rekombinant anti-a4-integrin antikropp. Binder till VLA-4 på cirkulerande lymfocyter. Blockerar interaktion med VCAM-1 och hindrar transport av lymfocyter genom BBB. Reducerar skov med ca 60% Kraftig reduktion av nya MR-lesioner Ges som infusion på mottagning 1 gång i månaden Risk för opportunistisk infektion – PML (progressiv multifokal leukoencephalopati)

Efficacy on a Range of Outcome Measures 67% Free of Relapses 83% Disability Progression 63% Free of T1 Lesions 92% Free of Gd+ Lesions 28% Free of Disease Activity 57% Free of T2 Lesions Patients with No Disease Activity over 2 Years Placebo 6% (n=315) TYSABRI 28% (n=627) A post-hoc analysis revealed that over the 2 year period of treatment in AFFIRM, a significantly higher proportion of TYSABRI-treated patients had no disease activity  defined as no relapses, no disability progression, no Gd+ lesions, no T2-hyperintense lesions, and no T1-hypointense lesions  compared with placebo-treated patients (P<0.0001). The proportion of patients with no disease activity over 2 years was 28% in the TYSABRI group and 6% in the placebo group. In the SENTINEL study, 5% of patients who received AVONEX alone were disease free. Importantly, a patient who is free of disease activity is defined as being in clinical remission. The percentage of natalizumab patients free of disability progression (83%) in this slide is consistent with the Kaplan-Meier estimates of the cumulative probability of disability progression shown on slide 10; the estimated proportion of patients with sustained disability progression over 2 years in patients who received natalizumab was 17%. Polman CH, et al. N Engl J Med. 2006;354:899-910; Biogen Idec data on file. AFFIRM Study

Framtida Behandlingar: Kombinationer av dagens behandlingar Betainterferon + Minocyklin (studie ”Recykline” ) Betainterferon + Cortison (studie ”Mecombine”) Betainterferon + Simvastatin (studie ”Simcombine”) Blockera immunologiska reaktionen ”Myelin” – vaccinering (studie MBP – myelinbasiskt protein) T-cells-vaccin Blockera eller slå ut immunologiska celler CD-8 celler (cytotoxiska t-celler ) B-celler (antikroppsbildande) Mabthera Anti-CD-52 celler (B- och T-celler, Makrofager mfl) -MabCamptath Autolog blodstamcells-transplantation

På Apoteket idag Avonex im 1 / vecka Betaferon sc var annan dag Rebif 22 / 44 mg sc 3 ggr / vecka Copaxone sc dagligen

Ändrad syn på MS Förr Axonsparande Episodisk Begränsad till plack Ej behandlingsbar ”Bespara patienten diagnosen” Nu Tidig axonpåverkan Kontinuerlig i tid Ej begränsad till plack Flera behandlingar Tidig diagnos, tidig behandling