Diagnostik vid veterelaterade åkommor Moderator: Ulf Bengtsson Nationellt specialistmöte om allergidiagnostik, 18 mars, 2016 kl 8.30-11.00 2018-09-18 Ulf Bengtsson

Diagnostik vid veterelaterade åkommor 8.40- 9.20 Veteallergi (IgE) - Nora Nilsson 9.20-10.00 Celiaki - Anneli Ivarsson 10.00-10.20 Kaffe 10-20-11.00 Övriga veterelaterade åkommor - Jenny van Odijk, Ulf Bengtsson 2018-09-18 Ulf Bengtsson

2018-09-18 Ulf Bengtsson

2018-09-18 Ulf Bengtsson

Kolhydrater /FODMAP´s Vete Proteiner Gluten Albuminer ex ATI Globuliner Lektiner ex WGA=Wheat Germ Agglutinin) Kolhydrater /FODMAP´s Fermentabla oligo- di- mono- sackarider and Polyoler Ex fruktaner

Tripathi A et al. JACI 2015:135: 985-7 2018-09-18 Ulf Bengtsson

Glutenrelaterade sjukdomar Patogenes Autoimmuna Allergiska Ej autoimmun, ej allergisk, ”innate immunity” Celiaki Glutenataxi Dermatitis herpetiformis Veteallergi NCGS Respiratorisk allergi Födoämnes- allergi WDEIA Kontakt- urtikaria 2018-09-18 Ulf Bengtsson Sapone 2012

2018-09-18 Ulf Bengtsson

Övriga veterelaterade åkommor Nationellt specialistmöte om allergidiagnostik, 17-18 mars, 2016 Ulf Bengtsson Docent Sahlgrenska Akademin 2018-09-18 Ulf Bengtsson

Vete Proteiner Albuminer ex ATI (amylas-trypsin- inhibitorer) Globuliner Lektiner ex WGA= Wheat Germ Agglutinin) Proteiner Gluten Gliadiner Gluteniner Tri a 26 - HMW glutenin Tri a 36 - LMW glutenin Tri a 19 - omega-5 gliadin Tri a 21 - alfa/beta gliadin Tri a gamma gliadin Tri a omega-2 gliadin Gliadin (f98)

Veteproteiner kan grupperas i 3 fraktioner efter deras löslighet 1. Vattenlösligt albumin ex amylas/trypsininhibi- torer (ATI) Ex bagarastma 2. Saltlösligt globulin Snabbreaktioner Ex atopisk dermatit 3. Gluten: Etanollösliga prolaminer (gliadin) och glutenin har identifierats som huvudallergen vid veteallergi Klinisk bild: Bl a WDEIA och WIA, oftast tonåringar och unga vuxna Ulf Bengtsson 2012

Ej autoimmun, ej allergisk, ”innate immunity 2018-09-18 Ulf Bengtsson

Veteöverkänslighet men ej celiaki NCWS (Non - celiac wheat sensitivity) 2018-09-18 Ulf Bengtsson

Nomenklatur NCGS = non celiac gluten sensitivity NCWS = non celiac wheat sensitivity NCWPS = non celiac wheat protein sensitivity 2018-09-18 Ulf Bengtsson

Medfödd resp förvärvad immunitet Medfödd (innate immunity) Icke allergisk immunitet Förvärvad (adaptive immunity) Allergisk immunitet 2018-09-18 Ulf Bengtsson

Medfödd resp förvärvad immunitet Medfödd (innate immunity) Icke allergisk immunitet Enkelt försvarssystem som bl a bekämpar bakterier. Snabbt svar på angrepp. Förvärvad (adaptive immunity) Allergisk immunitet Antikroppar och T-lymfocyter som känner igen specifika ytstrukturer. Sent utvecklat. 2018-09-18 Ulf Bengtsson

Medfödd resp förvärvad immunitet Medfödd (innate immunity) Icke allergisk immunitet Enkelt försvarssystem som bl a bekämpar bakterier. Snabbt svar på angrepp. Celler: Makrofager, monocyter, dendristiska celler ”Toll-like receptors” viktiga för igenkänningen. Förvärvad (adaptive immunity) Allergisk immunitet Antikroppar bl IgE och T-lymfocyter som känner igen mycket specifika ytstrukturer. Sent utvecklat. 2018-09-18 Ulf Bengtsson

ATI Nongluten alfa-amylas /trypsininhibitor (ATI) family Junker Y et al. Wheat amylase trypsin inhibitors (ATI) drive intestinal inflammation via activation of toll-like receptor 4. J Exp Med 2012 17;209(13) 2395-405 2018-09-18

ATI är naturliga pesticider i bl a vete 2018-09-18 ATI är naturliga pesticider i bl a vete Blockerar enzymer som normalt bryter ned stärkelse (amylas) och proteiner (trypsin Aktiverar det medfödda immunförsvaret d v s ”the innate immune system” ) (makrofager, monocyter, dendritiska celler) genom stimulering av TLR4 hos både celiakipatienter och friska (!) 18 september 2018 Ulf Bengtsson Ulf Bengtsson

ATI är en potent stimulator av TLR4 i tarmen Kan vara av betydelse vid celiaki Non-celiac wheat sensitivity (NCWS) Irriterad tarm (IBS) Inflammatoriska tarmsjukdomar Junker Y et al. Wheat amylase trypsin inhibitors (ATI) drive intestinal inflammation via activation of toll-like receptor 4. J Exp Med 2012 17;209(13) 2395-405 2018-09-18 Ulf Bengtsson

Fyra grupper av ATI- innehållande födoämnen som aktiverar ”the innate immune response” genom stimulering av Toll-Like Receptor 4 i tarmen Grupp 1, > 100 enheter av IL8-svar : vete, korn, råg Grupp 2, 100 - 50 : soja, quinoa (mjölmolla), bovete, ärtor, speltvete (dinkelvete) Grupp 3 < 50 : vit majs, hirs, popcorn Grupp 4 < 10: havre, ris Zevallos V et al. Z Gastroenterol 2012; 50 -V07 2018-09-18 Ulf Bengtsson

Non celiac wheat sensitivity (NCWS) 1/3 av IBS patienter har NCWS IBS symtom hos majoriteten av NCWS patienter 2018-09-18 Ulf Bengtsson Ulf Bengtsson Augusti 2009 22

Kriterier för för NCWS IBS-liknande besvär Negativa blodprover för celiaki (transglutaminasantikroppar) Negativa IgE-tester i blod eller hud för vete Klar förbättring på glutenfri diet och försämring på gluteninnehållande föda 2018-09-18 Ulf Bengtsson

Vid NCWS även icke tarmsymtom (extraintestinala symtom) Psykiska besvär Ledvärk Muskelkramp Stumhet/stelhet i armar och ben Viktsnedgång Kronisk trötthet Huvudvärk Sapone 2012 Ulf Bengtsson

Povtagning/utredning Ingen bra markör finns vare sig i blod eller hud Elimination/provokation 2018-09-18 Ulf Bengtsson

ATI (albumin):Medfödd immunitet/Innate immunity Spekulation Ia ATI (albumin):Medfödd immunitet/Innate immunity Kanske ATI och ej gluten triggar tarmkänsligheten vid NCWS? ATI är en potent stimulator av TLR 4 Junker Y et al. Wheat amylase trypsin inhibitors (ATI) drive intestinal inflammation via activation of toll-like receptor 4. J Exp Med 2012 17;209(13) 2395-405 2018-09-18

Litteratur om ATI Junker Y et al. Wheat amylase trypson inhibitors drive intestinal inflammation via activation of toll-like receptor 4. J Exp Med 2012; 209: (13): 2395-2408 Tilg H et al. Proinflammatory wheat attacks on the intestine: alpha-amylase trypsin inhibitors as new players. Gastroenterology 2013; June ; 144(7): 1551-3 2018-09-18 Ulf Bengtsson

ATI: Förvärvad immunitet/Adaptive immunity Spekulation I b ATI: Förvärvad immunitet/Adaptive immunity ATI kan fungera som ett allergen dvs ge upphov till specifikt IgE. Finns i ISAC 2018-09-18 Ulf Bengtsson

Spekulation II Kanske lokal IgE-medierad allergi som ej syns i hud eller blod, s k entopi (entopy) 2018-09-18 Ulf Bengtsson

”Entopy”: local allergy paradigm Powe D G et al Clin & Experimental Allergy 2010; 40: 987 - 997 ”Entopy”: local allergy paradigm Evicence for local mucosal allergy in atopic and non-atopic individuals 2018-09-18 Ulf Bengtsson

Lokal allergiliknande inflammation i GI-kanalen trots negativa IgE-tester i hud/blod Mjölkprovokation i jejunum hos pat med pos dubbel-blindprovokation men neg IgE-tester Bengtsson U et al: Eosinophil cationic protein and histamine after intestinal challenge in patients with cow’s milk intolerance” J Allergy Clin Immunol 1997; 100: 216-21 Pos immunhistokemi hos IgE-testnegativa patienter Lin XP, J Magnusson, S Ahlstedt A Dahlman-Höglund, L Å Hanson, O Magnusson, U Bengtsson, E Telemo. Local allergic reaction in food hypersensitive adults, despite lack of systemic food-specific IgE. J Allergy Clin Immunol 2002; 109: 879-87 2018-09-18 Ulf Bengtsson

Pat med akut gastrointestinal äggreaktion med neg IgE-tester. Fallbeskrivning: Pat med akut gastrointestinal äggreaktion med neg IgE-tester. Ultraljudssonografi och MR användes för att bevisa födoämnesöverkänslighet. Gülen A, Lillestøl K et al. Food hypersensitivity reactions visualised by ultrasonography and magnetic resonance imaging in a patient lacking systemic food-specific IgE. Digestion 2006; 73: 111-115 2018-09-18 Ulf Bengtsson

”Pricktest” i caecum Bischoff S et al Colonoscopic allergen provocation (COLAP): a new diagnostic approach for gastrointestinal food allergy. Gut 1997; 40: 745-753 2018-09-18 Ulf Bengtsson

Fall med vetemjölsallergi och neg IgE-tester Man, född 1966. Sedan barndomen eksem (mjölkrelaterat) och kroniska diarreér. Vid 20-årsålder noterade pat ett samband mellan magsymtom och intag av mjölk och mjöl (slow-onset) Tunntarmsbiopsi 1992 u.a. Gastroenterolog 1993: ”Funktionell motorikrubbning sannolik. Överdriven tro på födoämnesintolerans”. Påbörjade dock själv mjölk och glutenfri diet och mådde då utmärkt. Provade 1994 att återintroducera vetebröd. Efter 3½ dygn buksmärtor och diarréer. Ulf Bengtsson 2012

Laktosbelasning: Positiv DBPCFC (7-dagars provokation) pos Utredd på Allergisektionen 1994-Anamnes suggesiv för ”påbyggnads- effekter” av mjöl IgE-tester negativa Laktosbelasning: Positiv DBPCFC (7-dagars provokation) pos Biopsistudien: Signifikant ökning av bl.a. MBP och IgE under provokation jämfört med glutenfri period. Kinetikstudien: Ökning av nivån av ECP, MPO och EPX i slutet av provokationsveckan (vete-mjöl). Markörererna klingade sedan långsamt av på eliminationskost. Ulf Bengtsson 2012

Basalt NO 37 ppb, efter 5 tim trefaldig ökning, efter 48 tim 1100 ppb Rektal provokation med värme- behandlat mjöl (Idealmjöl) gav en uttalad ökning av rektalt NO (Jon Lundberg, Eddie Weitzberg) Basalt NO 37 ppb, efter 5 tim trefaldig ökning, efter 48 tim 1100 ppb Ulf Bengtsson 2012

Spekulation III Lektiner Kolhydratbindande proteiner 2018-09-18 Ulf Bengtsson

Dietära lektiner (histaminfrisättande) som orsak till födoämnes överkänslighet Lektiner finns f a i Baljväxter Potatis Vete WGA (Wheat Germ Agglutinin) skadar epitel och har immunmodulerande egenskaper i mycket låga koncentrationer in vitro (de Punder et al 2013). Ökar tarmpermeabilitetet Ulf Bengtsson Augusti 2009

Lektiner kan aktivera mastceller och basofiler hos atopiker Pramog SN et al. Clin Exp Immunol. 2007 Jun; 148(3): 391–401. Potato lectin activates basophils and mast cells of atopic subjects by its interaction with core chitobiose of cell-bound non-specific immunoglobulin E 2018-09-18 Ulf Bengtsson

Spekulation IV Proteinet zonulin i blod ökar tarm- permeabiliteten, är en ”tight junction regulator”, initierar inflammation. Zonulinnivån hög vid obehandlad celikai, NCGS, IBS-D jämfört med friska. Barbara G. 23rd United European Gastroenterology Week, Barcelona 2015 2018-09-18 Ulf Bengtsson

Spekulation V Opioida peptider (exorfiner) Glutenexorfiner är en grupp av opioidpeptider som bildas under digestionen av glutenproteiner. Morfinlik verkningsmekanism. Diskuterat som en möjlig orsak autism och schizofreni. En del i ”leaky gut syndrome. Känt som opioidöverksott i kroppen pga ”leaky gut syndrome Glutenderiverade peptider, gluteomorfin, gliadinomorfiner 2018-09-18 Ulf Bengtsson

Alternativmedicin och gluten/mjölk Norsk Proteinintoleranse forening (Npif) De flesta sjukdomar (ex ADHD, dyslexi, EP, MS, autism, diabetes mm,) behandlas med gluten- och mjölkfri kost. Bygger på analys i urinen ev opioida peptider (exorfiner) 2018-09-18 Ulf Bengtsson

Litteratur om NCGS: Carroccio A et al. Non-celiac wheat sensitivity as an allergfic condition: Personal Expericence an narrative review American Journal of Gastroenterology 2013; 108: 1845-1852 Lundin K, Alaedini A. Non-celiac gluten sensitivity. Gastrointest Endoscopy Clun N Am 2012; 22: 723-734 2018-09-18 Ulf Bengtsson

Litteratur: Sapone A. Et al. Spectrum of gluten-related disorders: consensus on new nomenclature and classification. BMC Medicine 2012, 10: 1-13 De Giorgio R, Volta U, Gibson P R. Sensitivity to wheat, gluten and FODMAPs in IBS: facts or fiction? GUT; 2015; July 9 Branchi F et al. Nonceliac gluten sensitivity: a diagnostic dilemma. Curr Opin Clin Metabol Care 2015; 18: 508-514 2018-09-18 Ulf Bengtsson

Innan du funderar på att reducera gluten ur kosten uteslut celiaki Transglutaminasantikroppar IgE mot vete Malabsorptionsprover: B12, folsyra och järn Ev tunntarmsbiopsi med PAD Ev genotypning av HLA-DQ (DQ2/DQ8) 2018-09-18 Ulf Bengtsson