Administration Distribution Metabolism Exkretion Allmän farmakologi Farmakokinetik Daniel Eckernäs Avdelningen för farmakologi Daniel.eckernas@neuro.gu.se

Innehåll - Farmakokinetik Definition Administrationsvägar ADME Absorption Distribution Metabolism Exkretion Elimination Definition Administrationsvägar Absorption Distribution Elimination-Metabolism och Exkretion

Farmakokinetik ”Beskriver läkemedlets rörelser genom kroppen, eller med andra ord vad kroppen gör med läkemedlet” (Norlén, Lindström) Definition Administrationsvägar Absorption Distribution Elimination(Metabolism och Exkretion)

Administrationsvägar Systemisk behandling Enteralt (från grek. ”enteron” = tarm) Via mag/tarm-kanalen: peroralt (PO) Sublingualt (under tungan) Rektalt (ändtarmen) Parenteralt Utanför mag/tarm-kanalen Intravaskulärt (intravenöst (IV)eller intraarteriellt) Intramuskulärt (i musklerna) Subkutant (i fettvävnad) Kutant (på huden) Lokal behandling Appliceras där det ska ha sin verkan (t ex ögondroppar) Definition Administrationsvägar Absorption Distribution Elimination(Metabolism och Exkretion)

Administrationsvägar Definition Administrationsvägar Absorption Distribution Elimination(Metabolism och Exkretion) Introduktion Absorption Distribution Exkretion Metabolism

ADME Absorption Distribution Metabolism Exkretion Elimination Plasmaproteinbindning Distributionsvolym Metabolism Fas I & Fas II reaktioner Exkretion Utsöndring av läkemedel Elimination Definition Administrationsvägar Absorption Distribution Elimination(Metabolism och Exkretion)

ADME AUC = Area Under the Curve Definition Administrationsvägar Absorption Distribution Elimination(Metabolism och Exkretion)

ADME Definition Administrationsvägar Absorption Distribution Elimination(Metabolism och Exkretion)

Absorption Absorption Distribution Metabolism Exkretion Elimination Upptag från administreringsstället till blodet Distribution Läkemedlet fördelar sig i kroppen Metabolism Nedbrytning av läkemedlet Levern ett viktigt organ Exkretion Utsöndring av läkemedel Njuren ett viktigt organ Elimination Definition Administrationsvägar Absorption Distribution Elimination(Metabolism och Exkretion) Introduktion Absorption Distribution Exkretion Metabolism

Absorption För att få bättre absorptionsegenskaper etc. Nedbrytningsprodukt som ger effekt Oseltamivir absorberas snabbt från mag-tarmkanalen efter oral administrering av oseltamivirfosfat (prodrug) och blir i stor utsträckning omvandlat av esteraser i framför allt levern till den aktiva metaboliten (oseltamivirkarboxylat). Minst 75% av en oral dos når den systemiska cirkulationen som aktiv metabolit. [...] Plasmakoncentrationerna av både prodrug och aktiv metabolit är proportionella till dosen och påverkas inte av samtidigt födointag. F = Biotillgängligheten! Kan påverka upptaget Definition Administrationsvägar Absorption Distribution Elimination(Metabolism och Exkretion)

Transport genom membran Passiv diffusion Aktiv transport Definition Administrationsvägar Absorption Distribution Elimination(Metabolism och Exkretion) Introduktion Absorption Distribution Exkretion Metabolism

Absorption Faktorer som påverkar absorptionen Läkemedelsegenskaper Löslighet, fettlöslighet Joniseringsgrad (Syra-Basfällor) Partikel-, molekylstorlek Sönderfallshastighet Applikationsställets egenskaper Blodgenomströmning pH Absorptionsytan Aktiva transporter Andra faktorer i inre miljön Definition Administrationsvägar Absorption Distribution Elimination(Metabolism och Exkretion)

Inverkan av pH Lågt pH (oladdad) H+ LM- Högt pH H+ LM- (laddad) OH- Definition Administrationsvägar Absorption Distribution Elimination(Metabolism och Exkretion)

Laddade partiklar LM Biologiskt membran (fett) +/- LM +/- LM LM Definition Administrationsvägar Absorption Distribution Elimination(Metabolism och Exkretion)

Jonfällor Basisk miljö LM bas Biologiskt membran (fett) Sur miljö +/- Definition Administrationsvägar Absorption Distribution Elimination(Metabolism och Exkretion)

Jonfällor Definition Administrationsvägar Absorption Distribution Elimination(Metabolism och Exkretion)

Läkemedelsinteraktioner UTDRAG UR FASS Levaxin® (levotyroxin) Interaktioner  Följande kombinationer med Levaxin kan kräva dosanpassning: Antacida och sukralfat: Läkemedel som innehåller aluminium kan interferera med absorptionen av levotyroxin. Medlen bör ges med minst två timmars mellanrum. Absorption Komplexbindning Ex. antacida+levotyroxin (Levaxin) Mag-tarmkanalens peristaltik Mag-tarmkanalens pH Definition Administrationsvägar Absorption Distribution Elimination(Metabolism och Exkretion)

Biotillgänglighet (F) ”Den hastighet och grad som ett läkemedel absorberas eller på annat sätt görs tillgängligt för behandlingsstället i kroppen.” - FDA (Amerikanska Läkemedelsverket) Fraktionen av given läkemedelsdos som efter upptag förekommer i systemkretsloppet oavsett administreringsväg (oralt, topikalt etc.). Definition Administrationsvägar Absorption Distribution Elimination(Metabolism och Exkretion)

Biotillgänglighet & AUC Definition Administrationsvägar Absorption Distribution Elimination(Metabolism och Exkretion)

Första passage-effekt Läkemedel Systemkretsloppet Metabolit metabolism Magsäcken Levern Tunntarmen (metabolism) Vena portae BIOTILLGÄNGLIGHET: Fraktionen av given läkemedelsdos som efter upptag förekommer i systemkretsloppet oavsett administreringsväg (oralt, topikalt etc.). Definition Administrationsvägar Absorption Distribution Elimination(Metabolism och Exkretion)

Distribution Absorption Distribution Metabolism Exkretion Elimination Upptag från administreringsstället till blodet Distribution Läkemedlet fördelar sig i kroppen Metabolism Nedbrytning av läkemedlet Levern ett viktigt organ Exkretion Utsöndring av läkemedel Njuren ett viktigt organ Elimination

Distribution Skenbar fördelningsvolym Jämviktskoncentration (Css) Medelvärdet av distributionsvolymen vid steady state av oseltamivirkarboxylat är ungefär 23 liter för människa, en volym som motsvarar den extracellulära kroppsvätskan. [...] Bindningen av oseltamivirkarboxylat till humant plasmaprotein är försumbar (cirka 3 %). Framför allt till serum albumin Definition Administrationsvägar Absorption Distribution Elimination(Metabolism och Exkretion)

Distributionsvolym (Vd) (=skenbar fördelningsvolym) Beskriver förhållandet mellan den totala mängden läkemedel i kroppen och dess koncentration i plasma vid samma tidpunkt. Vd=Dos/Cp Ungefärliga volymer I kroppen Blodplasma ~4 L Extracellulärvätska ~12 L Intracellulärvätska ~30 L Definition Administrationsvägar Absorption Distribution Elimination(Metabolism och Exkretion)

Distributionsvolym (Vd) Stor distributionsvolym Blodbanan Vävnad Läkemedel Cp= 0.1 mg/L Dos= 100 mg Vd= Dos/Cp= 1000 L Oftast fettlösliga LM Liten distributionsvolym Cp= 20 mg/L Dos= 100 mg Vd= Dos/Cp= 5 L Oftast vattenlösliga LM Definition Administrationsvägar Absorption Distribution Elimination(Metabolism och Exkretion)

Plasmaproteinbindning LM LM + Cu Cb Ctot fu=Cu/Ctot fu=1-fb Definition Administrationsvägar Absorption Distribution Elimination(Metabolism och Exkretion)

Elimination Absorption Distribution Metabolism Exkretion Elimination Upptag från administreringsstället till blodet Distribution Läkemedlet fördelar sig i kroppen Metabolism Nedbrytning av läkemedlet Levern ett viktigt organ Exkretion Utsöndring av läkemedel Njuren ett viktigt organ Elimination Definition Administrationsvägar Absorption Distribution Elimination(Metabolism och Exkretion)

Elimination Definition Administrationsvägar Absorption Distribution Elimination(Metabolism och Exkretion)

Metabolism Genom metabolism Oseltamivir omvandlas i stor utsträckning till oseltamivirkarboxylat av esteraser lokaliserade främst i levern. In vitro-studier visar att varken oseltamivir eller den aktiva metaboliten är ett substrat för, eller en hämmare av, de huvudsakliga isoformerna av cytokrom P450. Inga fas 2-konjugat av någon förening har identifierats in vivo. Den (för läkemedelsmetabolism) viktigaste gruppen av enzymer. Definition Administrationsvägar Absorption Distribution Elimination(Metabolism och Exkretion)

Metabolism i levern Målet är att göra läkemedel mer vattenlösliga så att de kan utsöndras via njurarna Definition Administrationsvägar Absorption Distribution Elimination(Metabolism och Exkretion)

Metabolism Fas I Oxidationer ffa. via CYP-enzym Fas II Reduktion Hydrolys Deaminering Dealkylering Förändring/Sönderdelning av molekylen Tillägg av extra molekyler/grupper Fas II Konjugering glukoronidering, sulfonering, acetylering, metylering etc. Definition Administrationsvägar Absorption Distribution Elimination(Metabolism och Exkretion)

CYP-enzymerna Viktiga för läkemedelsmetabolism Ex CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4... Enzym-aktivitet kan variera mellan individer Definition Administrationsvägar Absorption Distribution Elimination(Metabolism och Exkretion)

Läkemedelsinteraktion – CYP-enzym Inhibition (interaktion mellan LM1 och LM3) Leder till ökad konc. av LM 1 eftersom LM 1 kommer att brytas ner långsammare. Induktion (interaktion mellan LM2 och LM4) Leder till minskad konc. av LM 2 eftersom LM 2 kommer att brytas ner snabbare Läkemedel3 inhiberar CYP LM 1 Metabolit av LM 1 Läkemedel4 inducerar CYP LM 2 Metabolit av LM 2

Elimination Dvs. lämnar kroppen med urinen Metabolism via esteraser Absorberat oseltamivir elimineras främst (>90 %) genom omvandling till oseltamivirkarboxylat. Den metaboliseras inte vidare och elimineras i urinen. Maximala plasmakoncentrationer av oseltamivirkarboxylat minskar med en halveringstid på 6–10 timmar för de flesta behandlade. t½ Den tid det tar för mängden läkemedel i kroppen att halveras. Definition Administrationsvägar Absorption Distribution Elimination(Metabolism och Exkretion)

Halveringstid (t1/2) t½= (Vd x ln2) 𝑪𝑳 Definition Administrationsvägar Absorption Distribution Elimination(Metabolism och Exkretion)

Halveringstid (t1/2) 1:a och 0:te ordningens kinetik 1:a ord. Definition Administrationsvägar Absorption Distribution Elimination(Metabolism och Exkretion)

Steady state (Css) -upprepad dosering Blodkoncentration Metadon Tid (dygn) t½ = 24-36 timmar

Steady state (Css) -upprepad dosering

Elimination Den vätskevolym (blodplasma) som per tidsenhet befrias från ett ämne (läkemedel). Dvs. lämnar kroppen med urinen utan att först metaboliseras Den aktiva metaboliten elimineras fullständigt via renal utsöndring. Renalt clearance (18,8 l/tim) överstiger glomerulär filtrationshastighet (7,5 l/tim) vilket antyder att utöver glomerulär filtration sker även en tubulär sekretion. Mindre än 20 % av en radioaktivt märkt dos elimineras i faeces. Definition Administrationsvägar Absorption Distribution Elimination(Metabolism och Exkretion)

Clearance ”Den vätskevolym (blodplasma) som per tidsenhet helt befrias från ett ämne (läkemedel)” Definition Administrationsvägar Absorption Distribution Elimination(Metabolism och Exkretion)

Exkretion i njuren Tubulär sekretion Urin Glomerulär filtration Tubulär reabsorbtion Glomerulär filtration: 125 mL/min = 7,5 L/h Definition Administrationsvägar Absorption Distribution Elimination(Metabolism och Exkretion)

Exkretion - njuren Tubulär sekretion Passiv reabsorption Från blodet till primärurinen Aktiv transport/kräver energi Passiv reabsorption Fettlösliga substanser reabsorberas delvis tillbaka till blodet Introduktion Absorption Distribution Exkretion Metabolism

Intravenös injektion Per Oralt - tablett Magsäcken Tunntarmen Metabolit Systemkretsloppet Levern metabolism Njurarna Utsöndring i urinen Läkemedel )

Frågor? Tips på bra hemsida med animationer som förklarar många farmakokinetiska principer http://www.icp.org.nz