Insulinbehandling och övriga diabetesläkemedel December 2016 Petros Katsogiannos Sekt f Endokrinologi och Diabetes, VO Specialmedicin

Diabetes Mellitus - Typ 1 Diabetes 5-10% Typ 2 Diabetes >90% Andra specifika typer - MODY (1-6) – genetiska defekter i betacellsfunktion - Typ A insulin resistens,Leprechaunism,Rabson-Mendenhall syn. , lipoatrofisk diabetes,- genetiska defekter i insulin funktion Pankreas sjukdomar – Pankreatiter,trauma/pankreatektomi, malignitet Endokrina sjukdomar – Cushing, Akromegali,Glukagonoma, Pheokromocytom,Somatostatinom Läkemedels orsakade – Steroider, Diazoxid, alfa interferon Infektioner – CMV, Kongenital Rubella Andra Genetiska syndrom- Down´s , Klinefelter´s, Turner´s –associerade med diabetes

Historik bakom antidiabetika

Lång väg för utveckling av nya diabetesmediciner 1 2 3 4 5 6 7 8 9 11 12 13 14 15 16 Forskning Lead optimisation Target and lead identification Klinisk utveckling Concept testing Launch Product life cycle support Development for launch >50% av resurser Stora kliniska studier – effekt och säkerhet Mycket stora säkerhetsstudier, avseende hjärta-kärl (10-20.000 patienter) Välj rätt mekanism Antal projekt = 100 10 <1 Godkännande för klinisk användning

Typ 1 Diabetes Mellitus - Destruktion av beta celler som leder till absolut Insulinbrist. Autoimmun destruktion av beta celler (Typ 1A) Förekomst av antikroppar (GAD, IA-2) Kan förekomma utan positiva antikroppar Idiopatisk typ 1 DM (Typ 1B) LADA – Latent autoimmune diabetes in adults

Behandling av Typ 1 Diabetes Mellitus Insulin Mål : Ersätta bristen, sträva efter euglykemi, Undvika hypoglykemier Individualisering av behandling (patientens ålder, livstil, fysisk aktivitet) Ej samma som endogen insulin. - 1E insulin – 100E/ml

Insulin

Insuliner - Farmakodynamik Anabol och antikatabol effekt på olika vävnader. I muskelvävnad sker en ökning av glykogen, fettsyror, glycerol, proteinsyntes och aminosyreupptag medan glykogenolys, glukoneogenes, ketogenes, lipolys, proteinkatabolism och aminosyreproduktion avtar. Modern bioteknik Kortverkande insuliner Långverkande insuliner

Lispro – Humalog (human insulin analog) Aspart- Novorapid (human insulin analog) Glulisine- Apidra Regular - Humulin (human) NPH – Insulatard Glargine – Lantus Detemir – Levemir Degludec – Tresiba Nya insuliner : Abasaglar(biosimilar glargine) , Toujeo (glargine 300E/ml) På gång –Ultra snabb verkande

Snabb verkande Insuliner Lispro, aspart,glulisine och regular insulin -Administreras som bolus innan måltid 5-15 minuter innan måltiden för snabba 20-30 minuter innan måltid för regular Kolhydratmängd B-glukos nivå Ibland efter måltid

Strukturela skillnader

Långverkande Insuliner NPH medellångverkande Glargin Detemir Degludec

Pharmakokinetiska egenskaper

Glargin vs Degludec

Play and learn! http://mailweb.no/lilly/insulinsim/is_se/ Insulinsimulatorn- Lilly academy

Typ 2 Diabetes Mellitus Bakgrund - Typ 2 DM är en folksjukdom (80-90% av alla diabetiker ) - Drabbar ca 300 miljoner i hela världen. Incidensen ökar År 2030 är det beräknad att 450 miljoner kommer att lida av typ 2 DM En av de största riskfaktorerna för tidig död och kardiovaskulära, njur- , ögon- och nervkomplikationer. Ca. 80% av patienter med diabetes typ 2 är överviktiga.Viktnedgång är en viktig del av behandlingen av typ 2 DM. Tidigare åldersdiabetes men nu även barn drabbas. I USA ökning 30,5% mellan 2001 och 2009 i åldern 10-19.

Obesitas epidemi

Behandling vid typ 2 Diabetes Utbildning av patienten, evaluering av mikro och makrovaskulära komplikationer normalisering av hyperglykemi, minimering av kardiovaskulära och andra långtids komplikationer, att undvika administrering av andra läkemedel som kan försämra insulin och lipid metabolismen. Mål HbA1c kring 52 mmol/mol Behandlingsmålet för den enskilde patienten bör dock utformas utifrån en individuell bedömning av nytta och risk. Beakta risken för överbehandling av äldre och multisjuka personer.

Icke farmakologisk behandling. Vikt minskning – Diet, mediciner (orlistat-xenical, serotonin agonister, mm) - Bariatrisk kirurgi Träning- ökar insulinkänslighet. Livstilsförändringar- rökstopp

Det idealiska diabetesläkemedlet Glukos  Vikt  Blodtryck  LDL-kolesterol och TG  HDL-kolesterol  Sluta röka Välbefinnande  Inga eller få biverkningar Enkel behandling, följsamhet

Progression av typ 2-diabetes – grund för behandlingsstratgi Insulin- behov Progression över tid Normoglykemi IGT/IFG Diabetes Tablett-svikt Insulin- produktion – relativ insulinbrist orsakad av insulinresistens och betacells-svikt Insulin sensitizers Insulin-substitution ß-cell – skydd/regeneration Insulin-sekretagoger Hyperglykemi Livsstil

Farmakologisk behandling – Översikt Metformin – om inga kontraindikationer- first choice! Sulfonylurea- SU (Mindiab-Glipizid, Glibenklamid- Daonil, Glimepirid- Amaryl ) Repaglinid - Novonorm DPP4-hämmare – Januvia – sitagliptin, Onglyza-saxagliptin, linagliptin-Trajenta GLP-1 agonister- Victoza-liraglutid, Bydureon- exenatid, Lyxumia – lixisenatid (på gång semaglutide) Alfaglukosidashämmare- Glucobay-akarbos Glitazoner – Actos – pioglitazone SGLT2-hämmare- Forxiga – dapagliflozin, Invokana- kanagliflozin – empagliflozin – Jardiance

Verkningsmekanismer

Behandling av typ 2-diabetes – stegvis ökande Insulin GLP-1 Injektioner Tablett-läkemedel: 1) Metformin 2) + SU, DPP4i, TZD, SGLT2 Kost + Motion Tid Beta-cellsvikt

Metformin Har funnits i över 50 år! Förstahandsval om ej kontraindikationer GI-biverkningar hos >20% Tas till måltid Risk för laktacidos vid njurfunktionsnedsättning - renal elimination av metformin (obs! intorkning, akut sjukdom med feber, kontraströntgen) Patienten skall göra uppehåll vid risksituationer enl ovan Leverns glukosproduktion  Perifer insulinkänslighet  P-glukos  Viktneutral Aktiverar AMP-activated protein kinase (Intracellulär energisensor)

Sulfonureider (och repaglinid) Kan ge hypoglykemi (långdragen på grund av läkemedelsackumulation) Ökad hypoglykemirisk vid lågt HbA1c och hög ålder Viktuppgång Gastrointestinala biverkningar, hudreaktioner, hypoglykemi Minskande användning Repaglinid kortverkande – tas till måltid Stimulerar insulinfrisättning SUR 1 receptor på beta-cellen Stänger K(ATP) kanaler Depolariserar beta-cellen Kalcium flödar in och stimulerar insulinfrisättning 26

Inkretin-behandling Principer för GLP1 och DPP-4 hämmare Ökad insulin syntes och utsöndring (glukosberoende) Minskad glukagon utsöndring Förbättrad beta-cells funktion Aktivt GLP-1 DPP-4 Inaktivt GLP-1 Adapted from Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Schirra J et al J Endocrinol 1998;156(1):177–186; Meier JJ et al Clin Endocrinol Metab 2003;88(6):2719–2725; Holz GG, Chepurny OG Curr Med Chem 2003;10(22):2471–2483; Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87–100; Gutzwiller J-P et al Am J Physiol 1999;76(5 pt 2):R1541–1544; Drucker DJ Endocrinology 2001;142(2):521–527. References Ahrén B. Gut peptides and type 2 diabetes mellitus treatment. Curr Diab Rep 2003;3:365–372. Schirra J, Leicht P, Hildebrand P et al. Mechanisms of the antidiabetic action of subcutaneous glucagon-like peptide-1(7-36)amide in non-insulin dependent diabetes mellitus. J Endocrinol 1998;156(1):177–186. Meier JJ, Gallwitz B, Salmen S et al. Normalization of glucose concentrations and deceleration of gastric emptying after solid meals during intravenous glucagon-like peptide 1 in patients with type 2 diabetes. Clin Endocrinol Metab 2003;88(6):2719–2725. Holz GG, Chepurny OG. Glucagon-like peptide-1 synthetic analogs: New therapeutic agents for use in the treatment of diabetes mellitus. Curr Med Chem 2003;10(22):2471–2483. Drucker DJ. Therapeutic potential of dipeptidyl peptidase IV inhibitors for the treatment of type 2 diabetes. Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87–100. Gutzwiller JP, Drewe J, Goke B et al. Glucagon-like peptide-1 promotes satiety and reduces food intake in patients with diabetes mellitus type 2. Am J Physiol 1999;76(5 pt 2):R1541–1544. Drucker DJ. Minireview: The glucagon-like peptides. Endocrinology 2001;142(2):521–527.

Inkretiner (GLP-1 agonister och DPP-4 hämmare) Stimulerar insulinfrisättning och syntes av proinsulin Hämmar glukagonfrisättning Förlångsammare ventrikeltömning (GLP1) →illamående Aptitnedsättning (GLP1, CNS-effekt) →viktnedgång Experimentellt hos försöksdjur Beta-celltillväxt Hämmar programmerad celldöd (apoptos) Endotelfunktion  Hjärtfunktion 

Alfaglukosidashämmare Hämmar tunntarmsmukosans alfaglukosidaser vilket ger långsammare och mindre glukosupptag Absorberas nästan inte alls 20-30% får gastrointestinala besvär, gaser och diarre

Florizin och familjär renal glukosuri ledde in på spåret SGLT2-hämmare Florizin och familjär renal glukosuri ledde in på spåret Hämmar reabsorption av glukos via hämning av Sodium-Glucose Cotransporter 2 (SGLT-2) i proximala tubuli 30

Vid höga plasmaglukosnivåer kan inte transportörerna återabsorbera all glukos, vilket leder till glukosuri Tröskelvärde för utsöndring Tröskelvärde för mättnad Glucosuri börjar uppträda 3 Filtrerad glukos Utsöndrad glukos 2 Glukosfiltrerings hastighet är vanligen proportionell mot plasmaglukos-koncentrationen Hastigheten för glukosfiltrering/ återabsorption/utsöndring (mmol/min) Återabsorberad glukos Transport- maximum för glukos (TmG) 1 8,3 13,3 Plasmaglukos (mmol/l) 25 Ingen utsöndring Anpassad efter: Chao EC, et al. Nat Rev Drug Discov 2010;9:551–9; Marsenic O. Am J Kidney Dis 2009;53:875–83.

Ökad sockerutsöndring i urinen som behandling? Njurarna reabsorberar normalt 180 g socker per dygn från urinen SGLT2-hämning leder till utsöndring av upp till ca 70 g socker per dygn Lägre HbA1c. Viktnedgång Glomerulus Proximal tubule Distal tubule Collecting duct 180 g glucose filtered each day Glucose filtration S1 S2 SGLT2 SGLT2 hämmare X S3 SGLT1 Glucose reabsorption URIN BLOD Loop of Henle Inget socker Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol. 2001;280:F10–8; 2. Gerich JE. Diabet Med. 2010;27:136–42.

Insulinstart - typ 2-diabetes Insulininställning i öppen eller sluten vård (dagvård) Patientens ålder och möjlighet att medverka är vägledande Många behöver en stor dos (insulinresistenta) Fasteglukos mål om man väljer nattinsulin, annars glukoskurva Mål: Faste-glukos 5-7 mmol/l; Börja med 12 E (obesitas och högt HbA1c 14-16 E). Öka 2 E åt gången Inte bråttom att öka doser

Individualisering av läkemedelsbehandling vid typ 2-diabetes Effektivitet* Hypoglykemi Vikt Viktiga biverkningar Kostnad Metformin Hög Låg risk Neutral GI/laktacidos Låg Metformin + kombinerat med SU-repaglinid Ökad risk Ökning DPP4-hämmare Intermediär Ovanliga GLP-1 agonist Minskar GI Pioglitazon Ödem, hjärtsvikt SGLT2-hämmare Minskar något Genitala, intorkning Insulin Högst Hög risk Variabel

Kombinationsbehandling

Kardiovaskulära outcome-studier för nya diabetesbehandlingar Krav från myndigheter. Säkerhet? De första har varit neutrala (DPP4, GLP1) Intensiv glukossänkning hos högrisk-patienter – tecken till ökad risk (!) för hjärtdöd enligt vissa studier (ACCORD, ADVANCE) Metformin svag positiv effekt i öppen studie (UKPDS, 1998) SGLT2-hämmare? Låg hypoglykemirisk, viktnedgång, BT-sänkning….

Tack för uppmärksamheten!