Farmakologi Farmakokinetik: Läkemedels rörelse, hur kroppen verkar på läkemedel. Farmakodynamik: Läkemedels kraft, hur läkemedel verkar på kroppen.

Farmakokinetik Handlar om hur läkemedel absorberas till kroppen, fördelas i kroppen, elimineras från kroppen och hur läkemedel kan interagera med varandra i dessa processer. Bidrager till att svara på frågor som: - Hur stor dos av läkemedlet behövs? - Hur länge varar effekten av läkemedlet? - Hur ofta behöver ett läkemedel ges? - Behöver dosen läkemedel anpassas vid bristande njurfunktion eller leverfunktion?

Farmakokinetik Några begrepp att känna till: k = eliminationskonstant t1/2 = halveringstid Vd (V) = distributionsvolym CL = clearance CLR = renal clearance AUC = arean under koncentration-tid kurvan fu = fraction unbound (fri fraktion i plasma) fe = fraction excreted (fraktion som utsöndras oförändrad i urinen) Css = plasmakoncentration vid steady-state (jämvikt) F = biologisk tillgänglighet

Farmakokinetik Ytterligare begrepp att känna till: tmax = tid då maximal plasmakoncentration erhålles (tex efter peroral dosering) Cmax = maximal plasmakoncentration (tex efter peroral dosering) 1:a ordningens kinetik 0:e ordningens kinetik En-kompartment modell Två-kompartment modell

Intravenös dosering Läkemedel tillförs direkt till blodomloppet. Sker en snabb blandning och för flertalet läkemedel sker också en snabb fördelning till flertalet vävnader i kroppen. Blodvolym ca 5l, blodflöde (hjärtminutvolym i vila) ca 5 l/min. Så snart läkemedel kommer i kontakt med eliminerande organ (fra lever och njure) börjar elimineringen av läkemedel.

Farmakokinetik - eliminering Typisk eliminerings- kurva för läkemedel: När plasmakoncentrationen är hög faller den snabbt, när den är låg faller den långsammare. Plasma-koncentrationen faller exponentiellt. Ju högre plasmakoncentration desto mer elimineras per tidsenhet, 1:a ordningens kinetik.

Farmakokinetik - eliminering Typisk eliminerings- kurva för läkemedel: Plasmakoncentrationskurvans utseende beror på att en konstant fraktion (proportion) av läkemedlet elimineras per tidsenhet. 1:a ordningens kinetik. Eliminerings-vägarna är inte mättade.

Farmakokinetik - elimineringsvägar Njurar: Konstant volym vätska filtreras per tidsenhet (GFR = 120 ml/min = 7.2 l/tim = ca 180 l/dygn). Fri fraktion i plasma (fu) filtreras. När denna koncentration är hög (tex 100 mg/l) filtreras mycket (12 mg/min), när koncentrationen är låg (tex 10 mg/l) filtreras mindre (1.2 mg/min). Således, ju högre plasmakoncentration desto mer elimineras per tidsenhet. 1:a ordningens kinetik.

Farmakokinetik - elimineringsvägar Lever: Enzymer bryter ner läkemedlet. Följer Michaelis-Menten kinetik: Vmax [S] V = KM + [S] V = omvandlingshastighet, nedbrytningshastighet, elimineringshastighet. [S] = substratkoncentration, relaterad till fu (fri fraktion i plasma). Vmax och KM är konstanter. För låga substratkoncentrationer (plasmakoncentrationer, [S]<<<KM) kan ekvationen skrivas V konst [S], dvs ju högre plasma-koncentration desto mer elimineras per tidsenhet.

Farmakokinetik - elimineringsvägar Michaelis-Menten kinetik: Vmax [S] V = KM + [S] V konst [S]

Farmakokinetik - elimineringsvägar Lever: Så länge leverenzymer är långt ifrån mättade ([S]<<KM) gäller även för levermetabolism att ju högre plasmakoncentration desto mer elimineras per tidsenhet, dvs 1:a ordningens kinetik. Gäller för flertalet läkemedel i terapeutiska doser. Undantag finns dock, tex fenytoin (och alkohol).

Farmakokinetik - eliminering Om elimineringsvägarna (enzymer) är mättade elimineras en konstant mängd substans per tidsenhet, tex 7 g/tim. Plasmakoncentrationskurvan sjunker linjärt med tiden, 0:e ordningens kinetik.

Farmakokinetik - eliminering 1:a ordningens kinetik: Eliminationshastigheten är proportionell mot plasma-koncentrationen, dC/dt = kC1 = kC 0:e ordningens kinetik: Eliminationshastigheten är konstant, dC/dt = kC0 = k

Farmakokinetik - eliminering Läkemedel elimineras vanligen enligt 1:a ordningens kinetik: Plasmakoncentrationen beskrivs av en ekvation av typen: C = C0e-kt C = plasmakoncentration C0 = plasmakoncentrationen vid tiden 0 e = basen för naturliga logaritmer (2.71828182845…) k = eliminationskonstant, t = tid

Farmakokinetik - eliminering C = C0e-kt k, eliminationskonstanten, är den faktor i ekvationen som beskriver hur snabbt elimineringen sker, hur snabbt plasmakoncentrationen sjunker med tiden. Om tiden anges i tim blir enheten för k tim-1. k är den fraktion som elimineras per tidsenhet, tex 0.139/tim.

Farmakokinetik - eliminering Den vanligaste enheten som används för att beskriva tidsförloppet för eliminering av ett läkemedel som följer 1:a ordningens kinetik är halveringstiden, t1/2, som är relaterad till k enligt följande formel: t1/2 = ln2/k = 0.693/k Om k = 0.139/tim blir t1/2 = 0.693/0.139 = 5.0 tim För att kunna bestämma ett läkemedels halveringstid behöver man således känna till k.

Farmakokinetik - eliminering Om ekvationen för eliminering enligt 1:a ordningens kinetik (C = C0e-kt) logaritmeras (naturliga logaritmer) erhålles en linjär funktion (rät linje): C0 lnC0 lutning=k lnC = lnC0-kt Lutningen på denna linje är k.

Farmakokinetik - halveringstid Räkneexempel: Följande plasmakoncentrationer uppmättes vid olika tider efter intravenös tillförsel av 50 mg av ett läkemedel. Bestäm läkemedlets halveringstid: Tid (tim) C (mg/l) 1 2.0 3 1.13 5 0.70 7 0.43 10 0.20 18 0.025

Farmakokinetik - halveringstid Beräkna lnC för alla plasmakoncentrationer: Tid (tim) C (mg/l) lnC 1 2.0 0.693 3 1.13 0.122 5 0.70 -0.357 7 0.43 -0.844 10 0.20 -1.609 18 0.025 -3.689

Farmakokinetik - halveringstid Rita lnC mot tid: Tid (tim) lnC 1 0.693 3 0.122 5 -0.357 7 -0.844 10 -1.609 18 -3.689 Bestäm lutning (k), tex: (-3.689-0.693)/(18-1) = -4.382/17tim = -0.258/tim

Farmakokinetik - halveringstid Om läkemedlets eliminationskonstant (k) är 0.258/tim blir halveringstiden: t1/2 = ln2/k = 0.693/0.258 = 2.7 tim Varför är halveringstiden ln2/k? Utgå från ekvationen lnC = lnC0-kt. När t = t1/2, dvs när en halveringstid passerat, har plasmakoncentra-tionen halverats dvs C = C0/2. Vid denna tid kan ekvationen skrivas: ln(C0/2) = lnC0-kt1/2 lnC0-ln2 = lnC0-kt1/2 -ln2 = -kt1/2 t1/2 = ln2/k

Farmakokinetik - halveringstid Om ett läkemedels halveringstid är 2.7 tim, hur lång tid tar det tills allt är eliminerat? Efter en t1/2 (2.7 tim) finns 50% kvar, efter två halveringstider (5.4 tim) finns 25% kvar, efter tre halveringstider (8.1 tim) finns 12.5% kvar, efter fyra halveringstider (10.8 tim) finns 6.25% kvar, efter fem halveringstider (13.5 tim) finns 3.125% kvar…… Tumregel: efter fem halveringstider har allt läkemedel (> 95%) eliminerats. Halveringstider varierar mycket för olika läkemedel, från minuter och mindre till dagar och längre.