Klinisk forskningsmetodik

En presentation över ämnet: "Klinisk forskningsmetodik"— Presentationens avskrift:

1 Klinisk forskningsmetodik
Olof Akre, läkare, forskare, Enheten för klinisk epidemiologi, KS

2 Klinisk forskning – vad är det?
Forskning som sker på sjukhus och/eller på patienter… Svarar på patientens frågor: Är jag sjuk? Varför har jag blivit sjuk? Vad kan man göra åt min sjukdom? Hur kommer det att gå? Presentation ”Hej epidemiologi” Svepa över hela fältet.Vad är egentligen epidemiologi? Knyta ihop säcken innan ni ens har börjat kursen, så att ni vet var ni är på väg. Definiera viktiga begrepp. Delar ut anteckningar efteråt där det viktigaste står. 1. Demografi om sjukdomar. Ordet epidemiologi ursprungligen akuta epidemier av infektionssjukdomar. Begreppet idag gäller mer allmänt ökad frekvens - ex lungcancers 30-faldiga ökning sedan 20-talet 2. Orsaker - oundviklig följd av att studera spridningen.

3 Klinisk forskningsmetodik -söker nästan alltid påvisa orsakssamband
Mellan diagnostiskt test och sjukdom Mellan sjukdomen och dess orsaker Mellan behandling och bot/förändrad prognos Mellan behandling och biverkningar

4 Orsakssamband Ett samband mellan händelser där förändring av en faktor med nöd-vändighet leder till förändring av en annan. FRÅGA: Vad är en orsak?

5 Exponering Utfall (Outcome) Tid
Definiera viktiga begrepp. Obs tidsförhållanden! Tid

6

7 EXPERIMENT Relativ risk = 10/17 = 0,6 300 C-vitamin 30 förkylda = 10%
600 ”friska” Relativ risk = 10/17 = 0,6 Varför randomisera? För att göra grupperna lika med avseende på andra riskfaktorer (rökning, fys aktivitet, spontant c-vitaminintag, okända riskfaktorer mm) Om jag håller allt annat lika - kausalsamband föreligger? 300 placebo 50 förkylda = 17% Tid

8 Kliniskt experiment (Interventionsstudie) - grundbultar
Randomisering Placebo till oexponerade Blindade försökspersoner och undersökare FRÅGA: Hur påvisa ett orsakssamband? Experiment = variera en faktor och hålla allt annat lika och jämföra utfallet. Celler - samma linje utsätts för olika behandling Djurförsök - Genetiskt identiska stammar under identiska förhållanden, en faktor varieras. Generaliserbarhetsproblem ger behov att undersöka människan. Hur göra?

9 Randomisering medför jämn fördelning av andra riskfaktorer mellan exponeringsgrupperna.

10 EXPERIMENT Relativ Risk = 0,6 300 C-vitamin 30 förkylda = 10%
Randomisering Relativ Risk = 0,6 600 friska Har vi nu bevisat att C-vitamin orsakar minskad risk för förkylning? 300 placebo 50 förkylda = 17% Tid

11 Slumpmässig association?
Behov av statistik för att uppskatta slumpens inverkan på resultaten Slumpen kvarstår som möjlig förklaring. Hur värderar vi slumpens roll? Statistik. Måste också ställa oss frågan: har vi lyckats med randomiseringen och har vi verkligen hållit allt annat lika?

12 En randomiserad, placebokontrollerad, dubbel-blind studie (RCT) är ”gold standard” i klinisk forskning. Perfekt utförd och med tillräckligt stora undersökningsgrupper kan den ge ett övertygande stöd för ett orsakssamband

13 Bias Mätfel/metodfel som leder till förvanskning av resultatet
= ”validitetsproblem” Men med hyfsad studiestrolek, god statistik och en välkontrollerat experiment - så nära man kommer. Varför gör vi då inte alltid experiment?

14 RCT - några aspekter på validitet
Bortfall ur studien Compliance = följs behandlingsföreskrifter? Analys i förhållande till bortfall och compliance – vilka försökspersoner ska inkluderas i analysen?

15 Bortfall Relativ Risk = 0,6 40 st ”tappades bort” 200 ville inte
200 C-vitamin 30 förkylda = 15% Randomisering 600 friska Relativ Risk = 0,6 200 placebo 50 förkylda = 25% Tid

16 Bortfall – två typer Före studiens start – ger oftast inget validitetsproblem, men kan ge generaliseringsproblem Under uppföljning – ger validitetsproblem

17 Compliance Relativ Risk = 0,6 20% ”glömmer att ta” 200 C-vitamin
30 förkylda = 15% Randomisering 600 friska Relativ Risk = 0,6 200 placebo 50 förkylda = 25% 20% ”glömmer att ta” Tid

18 Compliance Försökspers följer inte föreskriven behandling
Leder i regel till försämrade möjligheter att upptäcka en effekt av behandlingen, eftersom behandlingsgrupp och placebogrupp blir mer ”lika varandra”

19 Hur ska man då analysera?
Ska man jämföra bara dem som följts upp helt och tagit medicinen som de ska, dvs analysera ”as treated”? Eller jämföra alla de som erbjöds behandling, dvs enligt ”intention to treat” eller ”as randomized”

20 Svar: oftast intention to treat!
Ger det ärligaste svaret på frågan: vad har jag för effekt av att ordinera behandlingen? Ev biverkningar kommer då med i beräkningen Hög compliance och lågt bortfall under uppföljning är dock viktiga kvalitetsindikatorer

21 RCT-design är absolut ingen garant för påvisande av kausalitet
Slutsats RCT-design är absolut ingen garant för påvisande av kausalitet Varför gör vi då inte alltid RCT-studier?

22 Experimentet ofta ogenomförbart p g a:
Etiska aspekter (sufficient belief – suff. doubt) Utfallet kan vara ovanligt Latenstid exponering – utfall kan vara lång Kostnader blir ofta mycket höga Sufficient doubt - sufficient belief. Smalt spektrum där experimentet är möjligt. Vad göra då? Djur, celler, eller observationella studier:

23 Observationella studier
Det ”naturliga experimentet” observeras (Motsats: interventionell/experimentell)

24 Obs. studier 1: Kohortstudie
Oexponerade och exponerade följs upp och jämförs med avseende på ett (eller flera) utfall. Mkt likt ett exp, eg är exp ett specialfall av kohortstudie. Skillnad dock att ingen intervention, alltså heller ffa ingen randomisering eller placebo. Vilka konsekvenser får det? Vi tar ett exempel

25 KOHORTSTUDIE 10,000 kaffe + 60 lungcancerfall 20,000 ”friska”
Expo.mätning Relativ risk=1.5 Orsakar verkligen HPV lungcancer? Nej, rökning förklarar. Fenomenet kallas confounding. 10,000 kaffe - 40 lungcancerfall Tid

26 Confounding ? Kaffe Lungcancer + + + Rökning
En tredje faktor som är associerat med både expo och outcome. Vad kan jag göra för att undvika att en confounder förvanskar? Ex: restriktion - studera endast icke-rökare. Dock, krav: att man känner till confoundern och har samlat information om den Vad hade hänt om jag hade kunnat randomisera? Rökning

27 Observationella studier
Confoundingproblematik tillkommer. Kan tas om hand i design och analys, men det kräver kännedom om confoundingfaktorerna. Vad händer med okända confoundingfaktorer vid randomisering?

28 Randomiseringen (i experimentella studier) fördelar i idealfallet confoundingfaktorer lika, oavsett om man känner till dem eller ej.

29 Kohortstudier - problem
Ovanliga utfall och lång latenstid expo-utfall svårstuderat (om ej exponeringsdata redan är registrerade) Stora studiepopulationer som ger stora kostnader och orimliga väntetider

30 Obs. studier 2: Fall-kontrollstudier
Individer med specifik sjukdom jämförs med ”representativ” kontrollgrupp med avseende på tidigare förekomst av exponering(ar). Effektivare studie än kohortstudien genom att man identifierar fall med det ovanliga utfallet.

31 Fall-kontrollstudier
kohort fall Obs: retrospektiv design = potentiell källa till bias. 1. Omvänd kausalitet 2. Representativitet - kontrollerna ska vara representativa för den grupp fallen uppstod ur. 2. Fallstatus kan påverka insamlingen av exponeringsdata

32 Fall-kontrollstudier
kontroller kohort fall

33 Fall-kontrollstudier
kontrolller kohort fall exponering?

34 Problem F-K-studier: Retrospektiv design kan ge risk för omvänd kausalitet Hur uppnå ”representativ” kontrollgrupp? = ökad biasrisk Exponeringsmätningen kan påverkas av fall-/kontrollstatus = ökad biasrisk Dock, även fall-kontrollstudier kan vara kostsamma, och om man har ett utfall som ändå är ganska vanligt, kan man ju (quick and dirty) gå ut och bara samla information om både expo och utfall samtidigt: nästa bild

35 Obs. studier 3: Tvärsnittsstudier
Exponerings- och utfallsmätning genomförs vid samma tidpunkt (ex: nikotin i blod och lungsjukdom)

36 Problem tvärsnittsstudier ”cross-sectional studies”
Omvänd kausalitet! Fallen är prevalenta, dvs fallrekryteringen påverkas av sjukdomsduration Med mera… vg se (f-kstudier) T ex fys aktivitet kan öka durationen av kärlkramp, alltså kommer vi i en tvärsnittsstudie att fånga in många kärlkrampspat som motionerar, vilket driver resultatet i riktning mot att motion ökar risken för kärlkramp. Dock, t ex blodgrupp-ögonfärg, spelar ingen roll. Dessutom användbart vid sjukvårdsadministrativa och hälsoekonomiska studier. Räknas ofta inte till hypotestestande, utan till ”hypotesgenererande” eller ”deskriptiva” studier

37 Deskriptiva studier -beskrivande och hypotesgenererande
Incidens-/prevalensstudier Ekologiska (korrelations-) studier Tvärsnittsstudier Fallserier/fallrapporter

38 Fallserier/-rapporter
Kontrollgrupp saknas → inget bevisvärde avseende orsakssamband, endast hypotesgenererande. Exempel: 1. Virusprotein detekterad i tumörvävnad utan normalvävnad att jämföra med. 2. 20 förkylningspatienter botade från sina förkylningar inom en vecka med penicillin. Dock, kan vara mycket kraftfullt ibland: 3. 6 nya fall av pneumocystis carinii-pneumonier bland unga tid friska ogifta (homosexuella) män i San Fransisco. Eller om a priorihypotesen är mycket stark. Nu gått igenom viktigaste typerna av studier - summera.

39 En association mellan två faktorer kan bero på:
Slumpen Bias (inklusive confounding) Kausalsamband Epi är läran om… Epi har traditionellt också ägnat mycket uppmärksamhet åt frågan om huruvida bevis kan föreligga för kausalitet el ej, trots att alla borde… I experiment, viktigt att hålla sig till experimentdesignen I observationella studier, ta hand om de problem som uppstår pga att man lämnat experimentdesignen. Kan epidemiologiska studier bevisa kausala samband? Beror på design och a priori-hypotes. Men en observationell studie kan ej ensam påvisa kausalitet. Många gånger är dock djurförsök inte generaliserbara till människa och experiment på människa oetiskt, obs studier enda alternativet. Ranking...

40 Rankning - kausalitetstestning
Experiment Gold standard Randomisering Placebo Blindning (Observationella studier) kohortstudier Tidsrelation expo - utfall Fall-kontrollstudier (tvärsnittsstudier) Finns också kriterier uppsatta för när kausalitet kan föreligga.. Kontrollgrupp Fallrapporter/-serier Hypotesgenererande

41 Kausalitetskriterier
Tidssekvens - expo före utfall Biologisk trovärdighet Stark association Koherens (Dos-responssamband) Endast tidssekvensen är absolut krav, alla andra relativa. Fiinns fler och möjligen mer obskyra kriterier. Nu ta exempel där observationella studier varit avgörande… 1. Rökning och LC: dramatisk ökning LC under t. Rökprevalensen ökade stort. Brittisk fall-kontrollstudie frågades om rökning, dos, tobakstyp och inhalation. Visade överrisk, dock ej extra för inhalation. Senare gjordes kohort studie Surgeons’ General stämplade rökning som carcinogent. (Fanns ingen kandidatsubstans mm) 2. DES och vaginalcancer. Case-report 7 fall, senare f-kstudie. 3. SIDS och sovposition. Incidens SIDS ökade t. I NZ gjordes f-k-studie. Rekommendation i Norge - ekologisk studie. NB Black box spelar inte alltid roll. 4. UL och vänsterhänthet. No side effects. MEP-studie. UL introducerades under olika faser i olika delar av landet. Ekologisk studie/kohortstudie? 5. Dåliga exempel ATBC-studien i Finland. Områden där båda är gjort - ex Bojestig jfr RCT från USA. Summera: Trädet med studier. Alla studier kan petas in i trädet. Epi ägnar sig åt att studera sjukdomar och bots orsaker, samt fundera över om samband är kausala eller inte. Är vi inte alla epidemiologer?