Farmakogenetik/genomik

En presentation över ämnet: "Farmakogenetik/genomik"— Presentationens avskrift:

1 Farmakogenetik/genomik
HT-2009 Jonas Melke Institutionen för neurovetenskap och fysiologi Sektionen för farmakologi Göteborgs universitet

2 Översikt Introduktion Definitioner Farmakogenetik: Vad testar man?
Genetisk variation…. Farmakogenetik: Vad testar man? Metaboliserande enzymer Måltavlor för farmaka Andra proteiner/gener, idiosynkratiska reaktioner Klinisk praxis idag? Exempel Forskning och framtid? Vad jag tänkte hinna prata lite om idag är det här.. Definiera, beskriva några av de vanligaste testerna, sätta det i nåt slags kliniskt sammanhang, och sist försöka diskutera kort om vad vi tror komma hända i framtiden – är det här med farmakogenetik nåt att satsa på? Man har länge vetat att patienter reagerar olika på lkm-behandling. Också fattat att det har med genetiska skillnader att göra. Stor hype för ett 10-tal år sedan, HUGO m.m. Genetiken skulle revoulutionera vården. ”Personalized medicine” och skräddarsydd lkm-behandling blev flitigt använda begrepp. Nu, mer realistisk syn , man har förstått att genetiken bara är en typ av variation att ta i beaktande, och att den är väldigt olika betydelsefull för olika lkm. Dock, ytterst få klinskt använda tester, enstaka metabolismtester, ex vid immunsuppressiv beh. >Allt beror på hur viktiga de genetiska skillnaderna klantänkas vara och hur stor tillförlitlighet ett test har. Avgörande:Starkt statisktiskt samaband mellan risk och genotyp, samt tillgång till alternativ lkm-behandling

3 Farmakogenetik / farmakogenomik
Introduktion Farmakogenetik / farmakogenomik Utnyttjande av patientens arvsanslag för: Att välja rätt preparat Att välja rätt dos av preparatet Att undvika överkänslighetsreaktioner Definitionen för farmakogenetik skulle då vara ungefär det här: Målet är att optimera lkm behandling och begränsa lkm giftiga effekter mha individens genetik profil.

4 Skräddarsydd läkemedelsbehandling
Introduktion Dåligt läkemedelssvar/Biverkningar Skräddarsydd läkemedelsbehandling Minskade kostnader för samhället: Mindre kostnader för behandlingen Mindre kostnader för biverkningar Bättre hälsa i samhället Bra för patienten Bättre effekt av behandlingen Färre biverkningnar Lägre kostnader Ganska självklart men det är ju så här man ser de potentiella vinsterna med ett utökat utnyttjande av genetisk information vid lkm-beh.

5 Genetisk variation 1 ≈ 3 miljarder baser • Mänsliga genomet
Introduktion Genetisk variation 1 • Mänsliga genomet ≈ 3 miljarder baser ≈ gener -> ≈ proteiner ≈ 99,9 % identiskt mellan två individer Vad är det då man studerar? Sånt här som ni säkert redan vet men bara för att ni ska förstå vad det egentligen är man utnyttjar i farmakogenetiska undersökningar. Som ni vet består genomet av en massa nukleotider (”baser”) och liten del av det här genomet består av det som vi kallar gener – man tycker vi har runt stycken. Inom en art är ordningsföljden av baserna väldigt lik (även mellan arter för den delen). Oavsett etnicitet och geografi är det bara ca en tiondels procent som skiljer mellan två slumpmässigt utvalda individer. Dock är just etnicitet en viktig parameter att ta i beaktning när man diskuterar farmakogenetik. Geografiskt ursprung har ju oftast varit det tydligaste att gå efter.

6 Introduktion Genetisk variation 2 Polymorfism = ovanligaste allelens frekvens > 1% • SNP (single nucleotide polymorphism) • Insertioner / deletioner • Repetitioner Strukturella avvikelser (copy number variation) Så den här tiondelsens procent som varierar kan alltså vara olika typer av variantion i DNA… Och beroende på var dessa sitter kan de då ha olika effekt på det kodade proteinet…RITA

7 Vad testar man? Metaboliserande enzymer (CYTOKROM P450)
Farmakogenetik Vad testar man? Metaboliserande enzymer (CYTOKROM P450) -> DOSANPASSNING Måltavlor för farmaka (farmakodynamisk variation) ->VAL AV PREPARAT Andra proteiner (idiosynkratiska reaktioner) Och det är i gener som kodar för den här typen av proteiner som vi finner farmakogenetiska möjligheter. Först: Genom att testa för variation i metaboliserande leverenzymer kan vi förutspå plasmanivåer av ett lkm och därmed också dosanpassa. Störst betydelse idag kliniskt. DOS Liknande också för transportproteiner – individuell variation i hur snabbt ett givet läkemedel kan ta sig över tarmväggen och överhuvudtaget bli tillgängligt för läkemedelseffekt. (DOS/VAL AV PREPARAT) Farmakologiskt mest intressant och också ett stort forskningsområde är det genetiska skillnader vi ser i hur vi svarar på ett visst läkemedel och på hur detta kan bero på att själva målproteinet för läkemedlet är polymorft. Detta man snackade mest om för ett tiotal år sedan när farmakogenetiken skulle revolutionera vården och ge ”personalized (VAL AV PREPARAT) Även andra proteiner har diskuterats ffa i undvikandet av ovanliga överkänslighetsreaktioner för vissa läkemedel, det som vi kallar för idiosynkratiska effekter. (VAL AV PREPARAT)

8 LÄKEMEDELSMETABOLISM
Farmakogenetik: läkemedelsmetabolism LÄKEMEDELSMETABOLISM Utan dos-anpassning FÖR LÅNGSAM NORMAL FÖR SNABB Och det här är ju då förstås vad man är ute efter att ta reda på genom att testa för genetiska varianter av metaboliserande enzymer. För hög plasmanivå Ev biverkningar För låga plasmanivåer Ingen effekt OK

9 LÄKEMEDELSMETABOLISM
Farmakogenetik: läkemedelsmetabolism LÄKEMEDELSMETABOLISM Med dos-anpassning FÖR LÅNGSAM NORMAL FÖR SNABB Väldigt illustrativt, en tablett om dan upp till en 5-6 stycken. Och i ett enkelt fall där en enda polymorfism tex en SNP står för den individuella variationen så motsvarar också de här tre grupperna de tre tänkbara genotyperna Genotyp: a/a A/a A/A

10 Metaboliserande enzymer
Farmakogenetik: läkemedelsmetabolism Metaboliserande enzymer FAS I: Oxidation, reduktion m.m. CYP-enzymer FAS II: acetyleringtion, metylering m.m Konjugerande enzymer Det här skall ni ju känna igen från andra föreläsningar och kommer att höra massor av på farmakokinetiken.... FAS I ER-bundna enzymer –– lägger till grupper (-OH) Phase II Konjugeringar Gör lkm mer lösligt I Cytosol

11 CYP-beroende metabolism av läkemedel
Farmakogenetik: läkemedelsmetabolism CYP-beroende metabolism av läkemedel Warfarin NSAID Beta blockare Antidepressiva Neuroleptika Dextrometorfan Kodein Tramadol CYP2C9 Cyclofosfamide Teniposide Omeprazol CYP2D6 CYP2C19 CYP2E1 Klozapin Ropivacaine CYP1A2 CYP2A6 CYP3A4/5/7 Cyclosporin Taxol Tamoxifen Tacrolimus Amprenavir Amiodarone Cerivastatin Erythromycin Metadon Viktigast ur ett farmakogenetiskt perspektiv är CYP-enzymerna. Här mest för att visa att det är många (de flesta) läkemedel som metaboliseras av dessa enszymer och som potentiellt kunna testas genetiskt. Tex Omeprazol

12 Farmakodynamisk variation
Farmakogenetik: Farmakodynamisk variation Farmakodynamisk variation Test av gener som kodar för: Receptorer ADRB1 - Response to β-blockers for treating hypertension and heart disease DRD2- Response to antipsychotic medications Membrantransporörer SERT – respons av SSRI Enzymer Angiotensin converting enzyme (ACE) Response to ACE-inhibitors for treating hypertension m.M Egentligen kan ju alla målproteiner för ett läkemedel variera genetiskt och därför utgöra ett möjligt test i de här sammanhangen. Se det här som exempel på principer, många av dessa tester används i forskningen men ytterst sällan kliniskt (än)

13 Andra farmakogenetiska exempel
Farmakogenetik: övriga gener/proteiner Andra farmakogenetiska exempel LKM Behandling Effekt Frekvens Gen Abacavir HIV Hypersensitivitet 1-3 % HLA-B Carbamazepine Antiepilep Hypersensitivitet 1-3% HLA-B Azatioprin Immunsupp. Benmärgsdep 10 % TPMT Irinotecan Cancer Toxicitet % UGT1A1 Hercepticin Bröstcancer Respons 25 % HER2 Iressa Lungcancer Respons 10% EGFR De två sista kanske i gränslandet mellan målproteiner och övriga proteiner. Target fr den här typen av cancerbehandling är ju snarare själva tumörcellen och här har det visat sig att dessa lkm egenetligen bara funkar för de patienter som har ett överuttryck av en viss gen i sina tumörceller. TPMT: tiopurinmetyltransferas metaboliserar azatioprin

14 Några kliniska exempel
Farmakogenetik: läkemedelsmetabolism Några kliniska exempel Metaboliserande enzymer ffa retrospektivt vid uppkomst av allvarliga biverkningar CYP2C9 vid warfarin-behandling CYP2C19 vid omeprazol (Losec) – stora etniska skillnader CYP2D6: många vanliga läkemedel (SSRI, neuroleptika, -blockad) stor genetisk variation (>50 olika alleler) Måltavlor för farmaka (farmakodynamik) HER2 vid beh med Trastuzumab (Herceptin) mot bröstcancer EGFR: vid beh med Gefitinib (Iressa) vid lungcancer. Tiopurinmetyltransferas Andra proteiner Antivirala medel (ex Abakavir) vid HIV. Överkänslighetsreaktion beror på en specifik HLA allel. Kontentan är ju som jag redan sagt att ytterst få test tagit sig in i klinisk praxis. Föreläsningen idag inte tid för alla olika specifika tester utan jag ville ge er principerna.. Ovilliga politiker, Ffa ovilliga lkm-företag Svårare samband mellan genotyp och lkm-effekt än man först trodde. Dock en del tester används, eller kommer troligtvis att användas inom en snar framtid. Illustrativt exempel är ett av världens mest sålda läkemedel Losec, där det finns en väldigt stor genetisk variation i hur mycket lkm som behövs.. Mer slöseri än kliniskt problem. Astra relativt ovilliga att skynda på sänkning av dos i asien. (20-3mg) Farmakodynamiska tester är det som de farmakogenetiska forskarna tror mest på – mer svårstuderat, CYP-tester kräver bara plasmanivåer, här behövs bra mått på klinisk effekt.

15 Läkemedel orsakar biverkningar hos många patienter.
Avslutning De flesta läkemedel som beta-blockare, neuroleptika, antidepressiva, statiner etc har endast % responders. Kan vi med genetisk profilering förutsäga behandlingen och öka andelen responders? Läkemedel orsakar biverkningar hos många patienter. De stora frågorna. Svaret är förstås ….Olika för olika lkm Kanske viktigare än att kunna utveckla tester blir att identifiera de läkemedel där den genetiska variationen i svar eller i biverkningsrisk är tillräckligt betydelsefull. Studier av hur olika människor reagerar på medicin beroende på sin gener. Reaktionerna på en medicin på ett flertal olika gener vilket gör sammanhangen svåra att reda ut. Nya möjligheter har i dag uppstått genom kombinationen av modern genteknik och informationsbehandling. Istället för att studera enskilda gener söker man efter helheten av en individs arvsanlag. Detta möjliggör studiet av hur komplexa sjukdomar påverkas av generna, hur mediciner påverkar dessa och hur resten av kroppen påverkas. Detta perspektiv har målet att beskriva hur olika system påverkar varandra, vilket inte bara ger en djupare förståelse, utan också användbara terapier. Utvecklingen på området är dramatisk, med snabbt fallande priser på tidigare avancerade tester. Kiselchip med DNA på ytan som detekterar närvaron av olika gener, förväntas snart bli en standard. De möjliggör att laboratorieprocesser, som tidigare krävde hela rum av utrustning, kan utföras med tillbehör som kopplas in till en dator. Trenden pekar på en stor spridning av billiga gentester, inte bara för en gen åt gången utan för stora grupper. Målet är terapi med rätt medicin, i rätt dos, till rätt patient. På ett tidigt stadium spreds visionen om individualiserad medicin: kanske kommer vi en dag att gå till läkarmottagningen, utföra ett gentest, och sedan få just den medicin som är bäst avpassad till vår ämnesomsättning. Mer näraliggande är möjligheten att testa en patient före utskrivning av medicin för att reducera risken för biverkningar. Redan detta skulle vara ett stort framsteg i den ofta frustrerande processen att prova ut rätt medicin i rätt dos genom trial and error.Mediciner dras tillbaka när allvarliga biverkningar upptäcks, men om dessa föreligger hos en liten genetiskt väl definierad grupp kan en användbar medicin ändå användas i fortsättningen. Farmakogenetiken kan också hjälpa utvecklingen av nya preparat genom att dels möjliggöra digitala test av mediciner. En stor besparing, som visar om de är olämpliga innan man ens börjar med större tester. Det blir det enklare att skydda försökspersoner genom att man kan testa om de har en genetisk känslighet mot medicinen. Forskningen effektiviseras, då man kan välja mer homogena försökspersoner och minimera den kliniska variationen. Då behövs färre deltagare, vilket minskar kostnaderna och påskyndar utvecklingen av läkemedel.Designade medicinerDet händer ofta att mediciner som är effektiva för somliga deltagare i kliniska försök inte utvecklas då de uppvisar lägre effektivitet eller biverkningar hos andra deltagare. Farmakogenetiken skulle möjliggöra identifikation av patientgrupper som har mest nytta av en medicin. Läkemedelsindustrin har under de senaste decennierna sett en enorm stegring av utvecklingskostnaderna, och farmakogenetik reducerar dessa, men att utveckla mer specifika mediciner riskerar att segmentera marknaden. Mediciner mot vanliga sjukdomar är oerhört lönsamma och har varit huvudinkomstkällor för många bolag, men de som bara kan användas av en mindre grupp kan ha svårt att motivera utvecklingskostnaderna. Reglerna där sällsynta sjukdomar subventioneras är avpassade till hur många som är drabbade av sjukdomen, inte den genotyp som gör medicinen användbar. Detta kan skapa många fler patientgrupper som skulle kunna behandlas men inte får hjälp.Vissa genotyper är vanligare i vissa etniska grupper än andra, vilket ledde till kontroverser när mediciner fick olika effekter på till exempel svarta och vita. Nu kringgås detta till viss del genom att ignorera etnicitet till förmån för genetisk typ- att en viss genuppsättning är vanligare hos vissa grupper ger inte lika information som att testa exakt vilken uppsättning en person har. Problemet är dock risken att vissa genotyper ändå beskrivs som "typisk europeid" eller "typisk africanoid", vilket kan göra utveckling och användning av verksamma mediciner mycket kontroversiella.Metoden är kostnadseffektiv framförallt när det finns allvarliga kliniska eller ekonomiska konsekvenser som kan undvikas, när det är svårt att mäta reaktionen med nuvarande metoder, när det finns en väletablerad koppling mellan genotyp och klinisk fenotyp, när det finns ett snabbt och billigt gentest och de olika genetiska varianterna är tillräckligt vanliga. Enkla, billiga gentester som DNA-chip kopplade till handdatorer verkar bli allestädes närvarande och möjliggör en snabb testning vid sjuksängen om patienten tål en föreslagen medicinering. Särskilt stor betydelse kan det få för kroniska sjukdomar, där patienten ofta behöver vård under lång tid och biverkningar och dosering spelar stor roll.Utvecklingskostnaderna för behandlingar i det nuvarande regleringsklimatet är mycket höga vilket kan blockera och även om behandlingen existerar kan användningen begränsas.Vetgiriga patienterEn ökad användning av farmakogenetik kommer att ställa stora informationskrav på vårdpersonalen. De behöver inte bara vara medvetna om mediciners allmänna effekter, utan också om hur dessa kan påverkas genetiskt, och eventuellt kunna utföra genetiska tester. Patienterna kan också söka information allt mer aktivt med farmakogenetiska hemtester. Detta kan ställa sjukvården inför problemet att patienten vet mer än läkaren, men saknar den djupare medicinska kompetensen för att göra en väl avvägd bedömning, framför allt om organisation och regleringar förhindrar farmakogenetiska tester i primärvården.Designermediciner är den exakta motsatsen till dagens generiska mediciner. Hur kommer landstingen att ställa sig till patientkrav på att få tillgång till mediciner som visat sig mer effektiva för vissa grupper än andra? Hur kan detta tas in i den jämlikhetstanke som präglat introduktionen av ny teknik i landstingen (om inte alla kan få tillgång till en ny metod får ingen det).I dagens riskundvikande system finns det alltid ett problem med att göra även små risker förutsägbara. Om en medicin visar sig ha en allvarlig biverkning hos en liten patientgrupp som är genetiskt identifierbar, står valet mellan att godkänna denna medicin och kräva ett samtidigt gentest (vilket innebär två nya kostnader), eller att inte tillåta användningen (ingen ny kostnad och ingen ny risk). Dagens system med kostnadsminimering som mål får problem i framtiden.Patienter blir mer olika varandra med farmakogenetiken, vilket för dagens sjukvård leder till ökande kostnader och administrativa problem. Debatten borde därför riktas in mot den debatt som sällan förs: vilka system för sjukvård borde vi ha i framtiden givet den nya medicinska teknikens påverkan? Kommer genetisk testning förutsäga vilka patienter som tolererar preparatet?

16 Avslutning Inte bara genetik påverkar respons och uppkomst av biverkningar för ett läkemedel? Genetik Kön Ålder Diet Omvärldsfaktorer Andra läkemedel Andra sjukdomar m.m. För enstaka lkm, precis som för enstaka sjukdomar, finns det enkelt samband mellan genotyp och fenotyp (LKM-svar/Biverkning etc) men…. Diet: kan påverka P 450 activity Rökt mat, brysselkål broccoli, indoleinnehållande mat som blomkål, grapefruktjuice, vitaminer m.m Vad man har lärt sig de senaste åren är att läkemedelssvar och biverkningar, precis som de flesta sjukdomar, beror på en massa oika saker, (MULTIFAKTORIELLA) inte bara genetik. Så i framtiden kanske det viktigaste inte bara är att ta fram så snabba och exakta genetiska tester som möjligt utan att vi också lär oss ta hänsyn till andra faktorer av betydelse och baka ihop det här så kanske vi kan få något som liknar 90-talets framtidsvision av ”personalized medicine”. Reaktionerna på en medicin på ett flertal olika gener vilket gör sammanhangen svåra att reda ut. Märkningar på läkemedelsförpackningar kräver ju att också patienten vet…