Anti-reumatisk behandling och infektions-benägenhet 060123 Per Eriksson Reuma- och Njur-klinikerna Universitets-sjukhuset Linköping.

En presentation över ämnet: "Anti-reumatisk behandling och infektions-benägenhet 060123 Per Eriksson Reuma- och Njur-klinikerna Universitets-sjukhuset Linköping."— Presentationens avskrift:

1 Anti-reumatisk behandling och infektions-benägenhet Per Eriksson Reuma- och Njur-klinikerna Universitets-sjukhuset Linköping

2 Hur bedöma infektionsrisk
Hur bedöma infektionsrisk? Idealiskt vore en matematisk formel: Risk = a + 0,1b + 2,5c + 0,02d …… x a = grund-diagnos (tex RA, SLE mm) b = ålder c = Kortison-dos d = Imurel-dos e = Sendoxan-dos f = tid efter bukoperation g = insättande av främmande material h = tidigare infektioner etc

3 Infektions-frekvens vid RA Doran
Infektions-frekvens vid RA Doran. Arthritis Rheum 2002;46: RA-cohort, diagnos patienter - multivariat-analys - justerat för ålder, kön, rökning, leukopeni, diabetes, kortison Risk ratio: 1,7 för infektion (jfrt med matchade kontroller) ,9 för septisk artrit 10,6 för osteomyelit 3,3 för hud- och mjukdels-infektioner 1,7 för pneumoni

4 Infektions-frekvens vid RA Doran
Infektions-frekvens vid RA Doran. Arthritis Rheum 2002;46: Prediktorer för infektion (multivariat-analys): Riskratio leukopeni 2,2 diabetes 2,4 alkoholism 2,0 kronisk lung-sjukdom 2,8 ökande ålder extraartikulär RA (tex lungor, vaskulit) 3,2 kortison 1,9 Inga andra antireumatiska läkemedel gav signifikant risk!!! Svaghet med studien: Bara 0,5% hade anti-TNF-terapi Även Sendoxan och cyklosporin svårvärdet pga få patienter

5 Kortisons effekter på immunsystem
Inhiberar transport av leukocyter till inflammationshärd Modulerar leukocytfunktion Modulerar endotelfunktion Minskar produktion av proinflammatoriska cytokiner Ökar produktion av anti-inflammatoriska mediatorer Påverkar produktion av prostaglandiner <10mg/dag påverkar ej makrofager, kemotaxis

6 Kortison vid RA Ej ökad risk om Prednisolon <10mg/dag Exempel:  Case-control-studier McDougall. J Rheumatol 1994:21: Saag. Am J Med 1994:96:115 Prospektiva studier Kirwan. N Engl J Med 1995;333: Everdingen. Ann Int Med 2002;136:1

7 Kortison – Dosberoende risk
Stuck. Rev Infect Dis 1989:11:95 Meta-analys 71 studier, 4198 patienter 1. Dosberoende infektionsrisk: Prednis.dos relativ risk Incidens/21 dar <10 mg ej ökad < 20 mg/dag 1,3 5, mg/dag 2,1 22,6 > 40 mg/dag 2, ,7 2. Kumulativ Prednisolon-dos <700mg gav ej ökad infektionsrisk

8 Kortison och opportunister Pneumocystis jerovici - ca 30% av non-HIV pneumocystis-infektion kopplat till reumatisk sjd (före 1996) (Mayo Clin Proc 1996;71:5) % av pneumocystis-infektioner (non-HIV) föregås av kortison (median 30 mg/dag, men 25% 16 mg/dag) pneumocystis-fall i cohort av 180 Wegener (6%) (Am J Respir Crit Care Med 1995;151:795) - antalet CD4-celler viktigt 22 pat med non-HIV Pneumocystis-infektion 91% hade T-lymfocyter av typ CD4<300x106/l 73% hade kortison (Chest 2000;118:712)

9 Slutsats kortison - infektioner <10 mg Prednisolon/dag – låg infektionsrisk >10 mg Prednisolon/dag – dos-relaterad riskökning Lång tids högdos Prednisolon ökar infektionsrisken + risk för opportunister

10 Vilka anti-inflammatoriska läkemedel används vid Reumaklin. Linköping
Vilka anti-inflammatoriska läkemedel används vid Reumaklin. Linköping? Methotrexate 2192 patienter (77% av konventionella läkemedel) Salazopyrin 259 Klorokin 157 Imurel 87 Arava 86 Sandimmun 50 Cellcept 33 Biologiska läkemedel: Remicade 107 Enbrel 81 Humira 48 Övrigt (peroralt guld, Reumacon, Sendoxan) - fåtal

11 Methotrexate - Inhiberar folat-beroende enzymer - Inhiberar neutrofil kemotaxis - Minskar IL-1 och IL-6 - Reuma faktor minskar Anti-inflammatoriska effekter viktigare än immunsuppresiva effekter vid låg-dos

12 Forts. Methotrexate dos vid malignitet:. - ”lågdos” 15-50 mg/m2 o
Forts. Methotrexate dos vid malignitet: - ”lågdos” mg/m2 o. vecka - högdos 1000 mg/m2 (ca 1700 mg) dos vid autoimmuna sjukdomar: Methotrexate 7, mg 1 gång/vecka Folacin 5 mg 2-6 dagar/vecka T½ = 3-10 timmar vid lågdos utsöndras i urinen - nedsatt njurfunktion förlänger T½

13 Forts. Methotrexate Biverkningar bl a: - Leukopeni (sällsynt) - Interstitiell pneumonit (överkänslighets-reaktion) (sällsynt) (potentiellt farligt) Färre biverkningar med Folsyra-tillskott (tas icke-Methotrexate-dagar)

14 Methotrexate – infektioner. Van der Veen
Methotrexate – infektioner? Van der Veen. Ann Rheum Dis 1994;53:224 Prospektivt under 1 år, 77 RA med Mtx, 151 utan Relativ risk 1,5 för infektion hos Mtx-behandlade Ej svåra infektioner (Hud RR 2,2, luftvägar RR 1,4) Doran. Arthritis Rheum 2002;46:2294 Ej ökad infektions-risk med Mtx (609 patienter) Boerbooms. Semin Arthritis Rheum 1996;25:357 Infektionsfrekvens högre vid svår RA Ej skillnad i infektionsfrekvens Methotrexate – Imurel Singh. J Rheumatol 1991;18:188 Klinisk databank 2479 patienter. Högre infektions-incidens med Mtx? Metodologiska problem? Slutsats: Methotrexate vid RA – låg infektionsrisk

15 Methotrexate vid ortopedisk op. Grennan
Methotrexate vid ortopedisk op? Grennan. Ann Rheum Dis 2001;60:214 Prospektiv randomiserad studie, tillräckligt stor med Mtx hela tiden 2% infektion/kir. kompl. 72 utan Mtx 2 veckor före + efter 15% 228 helt utan Mtx 10,5% 4 andra studier (2 prospektiva + 2 retrospektiva) 332 op. med kontinuerlig Mtx versus 210 utan Mtx postop komplikationer i 7% resp. 5% (ej signifikant skillnad) Några mindre studier antyder ökad risk med Mtx vid op. Perop. utsättning rekommenderas ofta – saknar vetenskaplig grund

16 Methotrexate och opportunister
Fallbeskrivningar finns – ej vanligt Ofta kombination med kortison men inte alltid

17 RA-patient -33 RA debut 1984 Diabetes med neuropati
Prövat Plaquenil, Ridaura 1999 byte till Methotrexate + Prednisolon Recidiverande hud-infektioner (fingrar, tår)

18 RA-patient -33 2002-01-26: frossa, 38,5º, hosta, dyspné, CRP 325
ökade artralgier f.f.a. vä fotled och hö knä Zinacef iv, dubblerad Prednisolondos B-odl: staf aureus i 4/4 flaskor : Led pkt hö knä visar purulent ledvätska, led-vita 174, laktat 34,3, glukos 5,3 (blod 20,8)

19 RA-patient -33 Odling ledvätska:
staf aureus, S för cefuroxim, oxacillin, fucidin Ekvacillin + Spoldrän på ortopeden Senare p.o. Heracillin + Fucidin drygt 3 månader Methotrexate ut, Salazopyrin insätts

20 RA-patient -33 2003-03-25 (ca 1 år senare):
Op knäprotes hö, preop skott Ekvacillin Inga komplikationer : RA ej under kontroll - byte Salazopyrin till Arava Bra effekt

21 RA-patient -33 Sensmoral: Exempel på septisk artrit vid RA
Gick bra att sätta protes i tidigare infekterad led Ej mjukdelsinfektioner då Methotrexate ersattes

22 Imurel Vid RA sannolikt inte ökad infektionsrisk
Imurel Vid RA sannolikt inte ökad infektionsrisk J Rheumatol 1991;18: Rheum Dis Clin North Am 1997;23:219 CAVE leukopeni! (motverkar bildning av bla vita) OBS Feber, utslag, pancreatit möjliga biverkningar OBS Extrapolera inte från transplantation!

23 Salazopyrin Ej ökad infektionsrisk Biverkningsrisker bl a: - Leukopeni – ovanlig överkänslighetsreaktion - Hudutslag, ev med feber

24 RA-preparat Ej ökad infektions-risk Biverkningar – bla levernekros
Arava = leflunomid RA-preparat Ej ökad infektions-risk Biverkningar – bla levernekros

25 Behandling mot TNF-a (Tumörnekros faktor alfa) 1. Enbrel (etanercept)
Behandling mot TNF-a (Tumörnekros faktor alfa) 1.Enbrel (etanercept) TNF-alfa-receptor kopplad till Fc-delen av humant Ig Remicade (infliximab) Antikroppar mot TNF-a 3. Humira (adalibumab)

26 TNF-a - Viktigt pro-inflammatoriskt TH1-cytokin - Essentiellt för granulom-bildning - Bidrar till att intracellulära bakterier avdödas - Hämmar T-cellsfunktion TNF-blockad kan förbättra T-cellsfunktion vid RA – effektivare infektionsförsvar?

27 Ökad infektionsrisk vid Enbrel. 1. Nej (Fleischman et al
Ökad infektionsrisk vid Enbrel? 1. Nej (Fleischman et al. Drug Saf 2002;25:173-97) ,9% allvarliga biverkningar (flesta infektioner) (Philips et al. Arthritis Rheum 2002;47:17-21) retrospektiv us av 180 patienter - psoasabscess med atypiska mykobakt - septiska artrit - septisk höft-protes - bakteremi

28 Ökad infektionsrisk av Remicade. Kliniska studier:
Ökad infektionsrisk av Remicade? Kliniska studier: 32% infektioner vid Remicade, 22% vid placebo 5% allvarliga infektioner vid Remicade Alla biverkningsrapporter tom maj -01 (av ca pat.): 70 TBC, varav 40 extrapulmonella TBC Median 12 veckor efter behandlings-start (N Engl J Med 2001;345: ) Europa 2004: 0,6 TBC per 1000 patienter med TNF-blockad

29 Ökad infektionsrisk vid Humira. Ej ökad infektionsfrekvens
Ökad infektionsrisk vid Humira? Ej ökad infektionsfrekvens Weinblatt Furst TB-fall finns beskrivna

30 Erfarenheter av TNF-blockad - Sydsvenska registret Ej ökad risk för svåra infektioner vid TNF-blockad (när man korrigerat för att dessa pat. har en svårare RA) Ej skillnad i frekvens - septisk artrit - sepsis - meningit

31 TNF- blockad och tuberkulos Risken för aktiv TBC hos patienter som tidigare haft TBC är inte oväsentlig. De flesta fallen finns rapporterade för Remicade. För Enbrel och Humira - fåtal fall rapporterade.

32 Rekommendationer före insättning av TNF- blockad - Utförlig anamnes om tbc-exposition (äldre patienter, invandrare från länder med tbc-förekomst) - Lung-rtg (högst 6 mån gammal) med frågeställningen tecken på aktuella el. gamla tbc förändringar. - Patienter som är födda efter 1975 (då Sverige upphörde med BCG-vaccinering): PPD före start av TNF- blockad. - I följande situationer kontakt/ remiss lungspecialist för ställningstagande till kemoprofylax: a. Tidigare tbc-smitta eller otvetydig tbc-exposition i anamnesen. b. Aktuell lung-rtg visar tecken på tidigare genomgången tbc- infektion. c. Oväntat kraftig PPD-reaktion (  10 mm ovaccinerad,  15 mm tidigare vaccinerad).

33 Effekt av TB-profylaktiska åtgärder
Carmona. Arthritis Rheum 2005;52:1766 Spanska registret - Anti-TNF vid RA 2002 infördes TB-profylaktiskt program 324 patienter behandlade 9 månader med Isoniazid profylaktiskt - Före relativ TB-risk 20,9 jfrt normalbefolkning - Efter nya rutiner 2002 risk för aktiv TBC minskade med 78% (=risken för RA-patienter utan anti-TNF)

34 Hur länge sitter effekten i. Remicade. T½ 8 -9,5 dygn
Hur länge sitter effekten i? Remicade T½ 8 -9,5 dygn (ges i regel var 8:e vecka) Enbrel T½ 3 dygn (ges 2 ggr/vecka) Humira T½ 14 dagar (ges varannan vecka) Slutsats: Sätt ut Remicade längre tid vid komplikation

35 Sammanfattning TNF-blockad
Ej ökning svåra infektioner Ökad risk TBC – tänk profylaktiskt Sannolikt lite ökad frekvens lindriga infektioner

36 Sendoxan Alkylerande cytostatikum Effektivt vid vaskulit, SLE Alt. 1:
Sendoxan Alkylerande cytostatikum Effektivt vid vaskulit, SLE Alt. 1: Intravenöst intermittent var 3:e vecka 15 mg/kg kroppsvikt, reduktion för ålder o. njurfunktion Alt. 2: Tablett Sendoxan kontinuerligt mg/kg kroppsvikt Tabletter - högre infektions-risk jfrt med i.v. intermittent

37 Profylax mot opportunister Pneumocystis
Profylax mot opportunister Pneumocystis T Bactrim forte 1 varannan dag (alt. Pentacarinat) minskar även risken för: Listeria, Nocardia, Toxoplasma, UVI Sendoxan-behandlade - så länge Prednisolon >15mg (Reumatologen, Linköping) CMV-profylax ej inom reumatologi

38 Sandimmun (Cyclosporine A) Hämmar lymfocyter IL-2-effekter blockeras Transplantationspreparat Även SLE, kombination vid RA Mer opportunist-infektioner ju mer lymfocyt-hämning

39 Cellcept (mycophenolate) Selektiv effekt på lymfocyters syntes av nukleotider (för tillverkning av lymfocyt DNA) Liknar Imurels effekt men påverkar ej granulocyter – mindre risk för bakteriella infektioner Transplantations-preparat Mycket intressant vid SLE

40 Grov skattning av risk med anti-inflammatoriska läkemedel Låg infektionsrisk: Methotrexate Klorokin Salazopyrin Guld tabletter Arava (men lever-risk!) Reumacon Högre infektions-risk: Sendoxan dagligen (Sendoxan iv intermittent mindre risk) Leukeran Hög dos Kortison!!! Imurel (?)

41 Fall, man -67 Flera tarmresektioner under 20 år pga diagnos Crohn Förstorad mjälte och lätt leukopeni, trombocytopeni Synnedsättning pga aktuell retinal sjukdom - vaskulit? Medicin: Prednisolon ca 10mg + Imurel 50mg sedan länge Tillägg av Sandimmun Aktuellt: Utvecklar tarmblödningar - scopi: aftösa sår från mun till anus Torrhosta, dyspne, tilltagande lung-röntgen-förändringar Infektions-diagnos?

42 971010

43 971106

44 Diagnos: CMV pneumonit + Aspergillus-infektion Behandling: Cymvene + Sporanox

45 mår bra

46 Slutsats - Även mindre doser av konventionella läkemedel kan hos predisponerade ge svåra opportunistiska infektioner - Flera agens samtidigt - ej ovanligt hos immunsupprimerade - Snabb och extensiv diagnostik + snabb behandling är livräddande