Genetik och avelsplanering Information som kan vara ’bra att ha’ för att man ska kunna föda upp så friska och trevliga hundar som möjligt som dessutom.

En presentation över ämnet: "Genetik och avelsplanering Information som kan vara ’bra att ha’ för att man ska kunna föda upp så friska och trevliga hundar som möjligt som dessutom."— Presentationens avskrift:

1 Genetik och avelsplanering Information som kan vara ’bra att ha’ för att man ska kunna föda upp så friska och trevliga hundar som möjligt som dessutom är rastypiska! Hilde Nybom 2016

2 Rastypiska….????

3 Vem skriver rasstandarden och för vilket ändamål?

4 Rastypiska….???? Vem skriver rasstandarden och för vilket ändamål? Skapa en ras? Bevara en ras? Homogenisera en ras? Stänga ute andra? Vinna mer själv?

5 Australian shepherd: 4 syskon, med variation i B och M Grand danois (svart mamma och harlekin-färgad pappa) med variation i H-, M- och K b -generna

6 Kusiner Irish softcoated wheaten terrier

7 1. Hundars ursprung och rasdifferentiering 2. Genetik 3. Kvalitativ nedärvning 4. Pälsfärger 5. Genetiska tester 6. Kvantitativ nedärvning 7. Skattning av avelsvärden 8. Släktskap och inavel 9. Att planera sin avel 10. Avelsurval ger förändring 11. Avel för hälsa 12. Avel för utseende 13. Avel med sikte på mentalitet och funktion

8 1. Hundars ursprung och rasdifferentiering 2. Genetik 3. Kvalitativ nedärvning 4. Pälsfärger 5. Genetiska tester 6. Kvantitativ nedärvning 7. Skattning av avelsvärden 8. Släktskap och inavel 9. Att planera sin avel 10. Avelsurval ger förändring 11. Avel för hälsa 12. Avel för utseende 13. Avel med sikte på mentalitet och funktion

9 Genetik En väldig massa kromosomer Totalt 78 stycken, uppdelade i 39 par I varje par är kromosomerna väldigt lika varandra, med undantag av könskromosomerna

10 I varje par kommer en kromosom från mamman och en från pappan

11 I varje kromosom finns det ett stort antal gener Varje gen ansvarar för tillverkningen av ett visst protein, ofta ett enzym Vissa gener kodar för själva proteinet, andra gener deltar i regleringen av genernas aktivitet; på- respektive av-knappar!

12 DNA-strängen är ihoprullad i många dimensioner (varav en kallas ’pärlor på ett snöre’) Förr tänkte man sig gärna att även generna låg fint och prydligt som separata pärlor på ett snöre… och att varje gen styrde syntesen av ett visst protein, som i sin tur avgjorde vilka egenskaper hunden fick

13 Olika gener samverkar (och motverkar!), och påverkas dessutom av andra små DNA- och RNA-bitar som startar upp, reglerar respektive stänger av generna

14 Platsen där en viss gen ’bor’ kallas LOCUS Om det finns flera versioner av genen i ett visst locus, utgör dessa gener ALLELER – de har i princip samma jobb men sköter det på lite olika vis

15 Ibland är de två allelerna i ett locus helt identiska - då är hunden HOMOZYGOT för den genen

16 Alla ägg och alla spermier från en sådan hund, kommer att ha SAMMA allel av genen - det finns alltså INGEN VARIATION mellan de olika ägg- och spermiecellerna!

17 Om samtliga hundar inom rasen har samma allel (t ex genen för korta ben hos tax resp. ’normala’ ben hos schäfer) kallas egenskapen ofta ’rastypisk’. Rastypiska egenskaper är ärftliga! Men kan vara svåra att påverka genom avelsurval eftersom alla hundar i rasen har samma allel.

18 Ibland är de två generna i ett kromosompar olika - då är hunden HETEROZYGOT för den genen

19 Ägg och spermier från en sådan hund, kommer att ha endast den ena av de två allelerna av genen – det finns utrymme för GENETISK VARIATION i avkomman Genom avelsurval kan vi förändra (förbättra!) hundarna i den egna kenneln

20 I raser där flera färger är godkända, är hundarna ofta heterozygota för färggenerna, t ex gula, svarta och bruna labradorer. Ändrade önskemål på våra hundar leder till avelsurval som i sin tur förändrar rasen! Man kan inte bevara en ras oförändrad – och är det ens önskvärt?

21 I verkligheten är varje hund homozygot för vissa gener och heterozygot för andra gener Rasen kommer att visa stor variation i egenskaper, som styrs av gener med hög grad av heterozygoti, och liten variation i egenskaper som styrs av gener med hög grad av homozygoti

22 I verkligheten är varje hund homozygot för vissa gener och heterozygot för andra gener Rasen kommer att visa stor variation i egenskaper, som styrs av gener med hög grad av heterozygoti, och liten variation i egenskaper som styrs av gener med hög grad av homozygoti OBS heterozygoti avelsframsteg

23 Kvalitativ nedärvning Antingen/Eller egenskaper t ex tik eller hanhund svart eller brunt pigment

24 Nosen och ögonen avslöjar….

25 Om en viss allel kommer till uttryck redan när den finns på bara en kromosom, säger man att den allelen är dominant. Om allelen kommer till uttryck endast när den finns på båda kromosomerna, är denna allel recessiv.

26 Nosen och ögonen avslöjar…. Svart pigment: BB eller Bb, brunt pigment: bb

27 Om en viss allel kommer till uttryck redan när den finns på bara en kromosom, säger man att den allelen är dominant. Om allelen kommer till uttryck endast när den finns på båda kromosomerna, är denna allel recessiv.

28 Nosen och ögonen avslöjar…. Svart pigment: BB eller Bb, brunt pigment: bb

29 B b BBBBb bBbbb B b BBBBb B b bBbbb Bb x Bb Bb x BB Bb x bb Har man tydliga data på vilka gener de tilltänkta föräldrarna har, så kan man lätt räkna ut fördelningen bland valparna – i genomsnitt! Inavel ändrar inte genfrekvenserna – men man ökar sannolikheten att hundar med samma ’dåliga’ gen råkar bli parade med varandra!

30 Vem gör mest fel… om brunt är inkorrekt?! Berit som låter sin svartnosade hanhund Buster bli pappa till 10 valpkullar (60 valpar) trots att två valpar i den tredje kullen hade brun nos eller Märta som låter sin brunnosade tik Molly bli mamma till två valpkullar (12 valpar) där ingen får brun nos

31 Vem gör mest fel… om brunt är inkorrekt?! Berit som låter sin svartnosade hanhund Buster - B/b - bli pappa till 10 valpkullar (60 valpar) trots att två valpar i den tredje kullen hade brun nos: 30 valpar med minst en b- allel eller Märta som låter sin brunnosade tik Molly bli mamma till två valpkullar (12 valpar) där ingen får brun nos: 12 valpar med en b-allel

32 Om heterozygota valpar (A/a) blir ’mitt emellan’ sina föräldrar (A/A respektve a/a) kallas detta intermediär nedärvning – båda allelerna kommer till uttryck Epistasi: allelerna i ett locus kan bestämma över allelerna i ett annat locus Ofullständig penetrans: ’tjall på genen’ autosmal respektive könsbunden nedärvning

33 Genetiska tester Exempel på några användningsområden: 1.Identifiering av enskilda hundar samt analys av deras släktskap. 2.Vissa gener medför ’otydliga’ och därför svår- diagnosticerade sjukdomar, och/eller sjukdomar som inte visar sig förrän sent i livet - när hunden kanske redan gått i avel. 3.Vissa gener har inga effekter hos en heterozygot hund - men genom att identifiera anlagsbärande hundar kan vi planera aveln så att vi undviker t. ex. inkorrekta färger och ärftliga sjukdomar. 4.Identifiering av vilken ras en hund tillhör samt vilka raser som ingår i en blandrashund.

34 För identifiering och faderskaps- utredningar används mikrosatellit- DNA Varje mikrosatellit- allel producerar ett band Identifiering av hundar

35 För identifiering och faderskaps- utredningar används mikrosatellit- DNA Varje mikrosatellit- allel producerar ett band homozygoter resp. heterozygot stor allel liten allel Laban Lotta Gunnel Identifiering av hundar

36 För identifiering och faderskaps- utredningar används mikrosatellit- DNA Varje mikrosatellit- allel producerar ett band homozygoter resp. heterozygot stor allel liten allel Laban Lotta Gunnel Identifiering av hundar Ludde Majken Nikodemus Flertalet hundar är heterozygota, det finns många olika alleler i varje mikrosatellit-locus

37 Vem är pappa till valparna? Moa

38 Vem är pappa till valparna? MoaLeo Per Tack vare att man numera kan fastställa faderskapet, kan man få dispens för att göra en ’dubbelparning’

39 DNA-tester för olika egenskaper DNA-tester är ofta specifika för en viss ras. MEN flera företag, t ex Vetgen i USA, gör även tester för de tre generna som påverkar pälstypen i ‘alla’ raser: pälslängd (recessivt nedärvda långpälsgenen FGF5), nämner bl a airedale, cairn, norfolk, kerry blue, afghan, welsh corgi pembroke och rottweiler! ’curly’ (dominant nedärvda curlygenen KRT71), nämner en väldig massa raser, inklusive t ex kerry blue och wheaten samt en avvikande storpudel. ’furnishings’ (dominant nedärvda skägg och lugg-genen RSPO2 (om hunden dessutom har kort päls = strävhår, ger även hårsäckstumörer!), nämner bl a strävhårig tax och strävhårig vorsteh (där korthåriga släktingar finns), portugisisk vattenhund samt många terrierraser

40 Variation i tre gener ger upphov till minst 7 olika pälstyper E Cadieu et al. Science 2009;326:150-153 Published by AAAS

41 Genen för pälslängd, FGF5, innehåller en dominant allel för kort päls och en recessiv allel för lång päls

42 Kan variation i kort/långhårsgenen även förklara skillnader i ’yvighet’ mellan ’irländsk’ päls (dominant nedärvd) respektive amerikansk päls (recessivt nedärvd) hos wheatenterrier?

43 Genen för pälstyp – slät/korthårig nos eller sträv/skägg, RSPO2, innehåller en dominant allel för sträv/skägg päls och en recessiv allel för slät/korthårig nos päls

44 Genen för vågig eller lockig päls, KRT71, innehåller en dominant allel för lockig päls och en recessiv allel för slät eller vågig päls

45 Portugisisk vattenhund som saknar sträv/skägg allelen welsh corgi pembroke som har fått allelen för lång päls Ibland får inte alla hundar plats inom sin ras standard

46 Många tester speciellt för ögonsjukdomar, speciellt PRA, samarbetar med ögonspecialister på Cornell University, New York, USA Olika raser har ofta olika gener även när de drabbas av ’samma sjukdom’, måste undersökas med olika DNA- test Ibland finns det flera gener även inom en och samma ras! Vågar man sluta ögonlysa i en PRA-drabbad ras? Även test för t ex linsluxation, CD, CRD, glaukom, Hemsida med mycket info: www.optigen.com

47 Är alla ögonproblem ärftliga? Immunmedierad ögonsjukdom ’chorioretinopati’, proteiner har identifierats som talar för att sjukdomen orsakas av en defekt i immunförsvaret ’finns inget som talar för att sjukdomen är en ärftlig näthinnesjukdom’…. Finns främst hos flatcoated retriever Finns främst hos hanhundar ’kan finnas en ärftlig faktor som kan påverka uppkomsten’…

48 Genoscoper (www.genoscoper.com) Finskt företag, erbjuder bl a MyDogDNA Pass, 199€ eller 129€ “Genome-wide analysis” som testar samtidigt för ett 100-tal sjukdomsgener, nästan alla dock specifika för enstaka raser – om motsvarande sjukdom orsakas av samma gen i en annan ras är ofta INTE känt Testar även för en del färggener, pälstyp (rak/lockig, lång/kort, slät/sträv) samt stubbsvans etc. Producerar även ett ‘fingeravtryck’ som kan användas för identifiering, faderskapsanalyser samt för att beräkna graden av släktskap med andra hundar i rasen: hjälp vid avelsarbetet? Ersätter inavelskoefficienten? Kraftfull marknadsföring, SKK avråder dock.

49 Så här säger SKK om DNA-test: Enligt SKKs grundregler måste man uppge även ’obehagliga’ resultat av utförda DNA-undersökningar på hund som används i avel (upplysningar till andra uppfödare om avelsdjur, samt till valpköpare) Enligt SKKs grundregler får man inte använda hund i avel som t ex har dubbel uppsättning av anlag för allvarlig, recessivt nedärvd defekt, och man får heller inte para två ’anlagsbärare’ för allvarlig, recessivt nedärvd defekt Man ska vara observant på det faktum att ’samma sjukdom’ kan orsakas av olika gener, och då kanske markören bara påvisar en del av sjukdomsbärarna – i vissa raser måste man därför fortsätta att t ex ögonlysa sina hundar: klinisk undersökning har alltid ’rätt’ gentemot DNA-test

50 Blodprov eller salivprov? SKK accepterar numera även resultat efter test med saliv- prov tagna av veterinär, med samtidig identitetskontroll! Salivprov: två små borstar ‘rullas’ mot insidorna av hundens kinder och får lufttorka innan de läggs tillbaka i förpackningen som tejpas igen och skickas iväg. Ej lika känsligt för transportskador som blodproven är. Hunden ska inte ha ätit på minst tre timmar. Enklast tar man provet på morgonen, innan hunden får frukost. Vill man testa en kull med icke avvanda valpar, bör man sätta in valparna en och en i en bur under minst tre timmar innan provtagningen. Att bara hålla undan mamman räcker inte eftersom småvalpar gärna tuggar på varandra och på gemensamma leksaker, vilket kan leda till att hunden inte har bara sitt eget saliv i munnen!

51 SKK registrerar DNA-baserade analyser av sjukdomsgener, (mutationsspecifikt test finns, rasklubben har inkommit med en ansökan, remiss måste användas): Ceroid lipofuscinos CLAD (canine leukocyte adhesion protein deficiency) Familjär nefropati (FN) GR–PRA I och II Kongenital myastheni (muskeltrötthet) Prcd-PRA Retinal dystrofi (nattblindhet) Tidig (juvenil) katarakt Trombopati Von Willebrands sjukdom

52 Så här skriver SKK om användandet av DNA för analys av sjukdomsgener: Krav för att resultat från DNA-test ska registreras: 1. SKKs sjukdomsspecifika remiss ska alltid användas 2. Hundens ID ska kontrolleras av provtagande veterinär 3. Provet ska vara taget av veterinär 4. Veterinären ska skicka provet till aktuellt laboratorium 5. Veterinär och hundägare ska underteckna remissen vid provtagningstillfället 6. Den ifyllda remissen skickas till SKK tillsammans med en kopia av testresultatet från aktuellt laboratorium.

53 Vissa DNA-markörer visar bara att hunden är mer ‘predisponerad’ än genomsnittet DOGenes testar för PNP (renal dysplasia) som man anser nedärvs dominant men med ofullständig penetrans. Testet är baserat på analyser av lhasa apso och shih tzu, undersökta med både biopsier och DNA-analys. Sambandet mellan utpekade sjukdomsgenen (som nästan alla undersökta hundar hade) och sjukdom (som endast en del hade) är dock inte bevisat med korrekta statistiska metoder! Man utgick från en känd njur-problemsgen hos mus, och man anser att sjukdomen orsakas av samma gen hos hund. Outvecklade glomeruli samt mineralisering uppkommer p gr a två mutationer i promotorn (‘startmotorn’) till genen ’Canine cyclo-oxgenase 2’. Mycket vanliga i raser som har PNP, dvs en hög procent av testade hundar har den ena eller båda mutationerna (och testar alltså ‘positivt’) men endast ett fåtal (troligen 2–5%) kommer någonsin att utveckla kliniska symptom!

54 Användning av DNA resultaten för PNP Naturligtvis kan man inte ta bort alla hundar med dessa mutationer ur aveln. Kanske kan DNA-testerna på sikt medföra att antalet hundar med de farliga mutationerna minskar. Men vad gör vi innan dess? Var hittar man testdata för andras hundar? Dogenes har även börjat med ras-differentierade ’Genetic testing database’ där man kan bli medlem och få tillgång till PNP-testdata och hitta lämpliga partners till sina avelshundar! Vad kan SKK eller rasklubbarna i Sverige göra? För prov som ägaren själv tagit och sänt in, kan fusk förekomma – registreras ej på SKK-listor Frivilliga listor – kommer folk att rapportera in något annat än de goda resultaten – förvridet avelsurval?

55 Degenerativ myelopati Obotlig, progressiv sjukdom i ryggraden, påverkar myelinet runt nervbanorna. Försämrar hundens rörelseförmåga främst i bakbenen, men symptomen förvärras med åldern och kan medföra total förlamning Problemen debuterar oftast inte förrän hunden uppnått 7–8 år, men många blir inte dåliga förrän de är ännu äldre.‘Recessivt nedärvd’ – en eller flera gener! Vanligast hos schäfer, boxer och welsh corgi pembroke men förekommer hos många andra raser

56 DNA test för degenerativ myelopati DNA test finns, och hundar utan mutationen är friska Hundar med mutationen i en kromosom (‘carrier’) har en viss, liten risk att utveckla sjukdomen Hundar med mutationen i båda kromosomerna (‘affected’) har ganska stor risk att bli sjuka MEN… ända upp till 70% av hundarna i tre raser (schäfer, boxer och welsh corgi pembroke) har mutationen! Hos ytterligare ett 10-tal raser har cirka 50% av alla hundar denna mutation Är prediktionsvärdet tillräckligt högt? ‘Kastar vi ut barnet med badvattnet’? Testet rekommenderas för dessa raser: Boxer, Welsh Corgi, Schäfer, Strävhårig Foxterrier och Pudel

57 Nu förtydligar SKK sin inställning Rådande regelverk och lagstiftning i fråga om gentester är i stor utsträckning framtaget med hänsyn till tester för sjukdomar med enkel recessiv nedärvning. Regelverket är således inte anpassat till att de tester som idag erbjuds allt oftare avser sjukdomar med mer komplex (kvantitativ) nedärvning, där den genvariant som testet avser endast medför ökad risk (ofta oklart hur stor) för att hunden ska bli sjuk eller nedärva en sjukdom. Vilken hänsyn man som uppfödare är skyldig att ta till denna typ av testresultat i avelsarbetet är med andra ord inte lika uppenbart. Det måste dock anses ytterst tveksamt att, med hänsyn till såväl djurskyddslagstiftning som konsumentköplagen, bortse ifrån information i form av DNA-testresultat, även om man själv som uppfödare inte anser att testresultatet är tillförlitligt eller relevant. Exempelvis måste paragraf 2:3 i SKKs Grundregler, ”att i avelsarbetet undvika parningskombination som utifrån tillgänglig information ökar risken för allvarlig sjukdom/funktionshinder hos avkomman.”, beaktas.

58 OCH detta skriver SKK med extra fet stil SKK/AK vill understryka vikten av att man som uppfödare och/eller hundägare noga utvärderar nyttan, tillförlitligheten och konsekvenserna av ett genetiskt test innan detta utförs. Ingen hund, eller annan levande varelse, är helt fri från sjukdomsanlag. Använd endast tester som är ordentligt validerade och för de sjukdomar som är av klinisk betydelse i rasen. Ogenomtänkt och utbredd användning av DNA-tester kan i värsta fall medföra negativa konsekvenser för rasens hälsa och avelsbas. Kontakta gärna avelsfunktionär i rasklubben om du känner dig

59 Kvantitativ nedärvning Kvantitativt nedärvda egenskaper är ofta normalfördelade Regleras ofta av flera samverkande gener Påverkas ofta av miljöinflytande – ju bättre vi mäter, ju högre arvbarhet har egenskapen

60 Vår bristande förmåga att mäta t ex förekomsten av en defekt (som kanske även påverkas av miljöfaktorer) kan göra att vi inte ’ser’ den bakomliggande normalfördelningen – och kanske lägger alltför stor vikt vid det mätvärde vår egen hund råkar ha fått. A B C D E

61 Varför finns det inget DNA-test för höftledsdysplasi?

62 Normalfördelade egenskaper nedärvs oftast av flera samverkande gener – svårt att hitta enskilda gener med avgörande effekt – ’omöjligt’ att framställa bra DNA- test?! A B C D E Istället kan man använda en BLUP-formel (index) där avelsvärdet baseras på både egna och släktingarnas Hd-värden

63 Avelsindex HD-index finns nu för 20 raser, och AD för 10 raser. Indexvärdet: enskilda hundens och släktingarnas resultat samt korrigerar för omvärldsfaktorer. Uppdateras varje vecka! Index = 100 betyder att hunden har genomsnittlig (för rasen) genetisk HD-status. Indexvärde under 100 är sämre, indexvärde över 100 är bättre än rasens genomsnitt. Man får använda C-hundar, helst i kombinationer med genomsnittligt föräldraindex större än 100. Arvbarhet HD-index = 0,31–0,54, AD-index = 0,07– 0,42 ww.skk.se/PageFiles/7443/indexartikel.pdf

64 Släktskap och inavel Toker Laban Nollan Pellejöns Honken Ingeborg Daisy Hot Shot Sune Billy Astrid Lustiga Lisa Bengan Eva-lotta Fia-mia

65 Släktskap och inavel Toker Laban Nollan Pellejöns Honken 50%Ingeborg Daisy Hot Shot Sune Billy Astrid Lustiga Lisa Bengan Eva-lotta Fia-mia

66 Inavelsspöket! Inavelsgraden anger hur stor andel av hundens gener som är homozygota p gr a att de härstammar från samma ursprungliga släkting

67 Inavelsspöket! Inavelsgraden anger hur stor andel av hundens gener som är homozygota p gr a att de härstammar från samma ursprungliga släkting Parning av helsyskon eller far x dotter eller mor x son resulterar i 25% inavelsgrad

68 Inavelsspöket! Inavelsgraden anger hur stor andel av hundens gener som är homozygota p gr a att de härstammar från samma ursprungliga släkting Parning av helsyskon eller far x dotter eller mor x son resulterar i 25% inavelsgrad Parning av halvsyskon resulterar i 12,5% inavelsgrad

69 Släktskap och inavel Toker Laban Nollan Pellejöns Honken Ingeborg Daisy Hot Shot Sune Billy Astrid Lustiga Lisa Honken Ingeborg Daisy halvsyskonparning = 12,5% inavelsgrad

70 Inavelsspöket! Inavelsgraden anger hur stor andel av hundens gener som är homozygota p gr a att de härstammar från samma ursprungliga släkting Parning av helsyskon eller far x dotter eller mor x son resulterar i 25% inavelsgrad Parning av halvsyskon resulterar i 12,5% inavelsgrad Parning av kusiner resulterar i 6,25% inavelsgrad

71 Inavelsspöket! Inavelsgraden anger hur stor andel av hundens gener som är homozygota p gr a att de härstammar från samma ursprungliga släkting Parning av helsyskon eller far x dotter eller mor x son resulterar i 25% inavelsgrad Parning av halvsyskon resulterar i 12,5% inavelsgrad Parning av kusiner resulterar i 6,25% inavelsgrad Parning av halvkusiner resulterar i 3,12% inavelsgrad

72 Släktskap och inavel Toker Laban Nollan Pellejöns Honken Ingeborg Daisy Hot Shot Sune Billy Astrid Lustiga Lisa Bengan Eva-lotta Daisy halvkusinparning = 3,12% inavelsgrad

73 B b BBBBb bBbbb B b BBBBb B b bBbbb Bb x Bb Bb x BB Bb x bb Har man tydliga data på vilka gener de tilltänkta föräldrarna har, så kan man lätt räkna ut fördelningen bland valparna – i genomsnitt! Inavel ändrar inte genfrekvenserna – men man ökar sannolikheten att hundar med samma ’dåliga’ gen råkar bli parade med varandra!

74 Matadoravel alla parar med dagens vinnare! Tänk om bara domaren hade valt en annan vinnare… Vissa länder har infört mer eller mindre frivilliga begränsningar av hanhundsanvändning: T ex Holland: ingen hanhund bör få bli pappa till mer än 5% av alla valpar som föds inom en femårsperiod.

75 Hundsport Special: En sheltie född 2006 har hittills 57 kullar med 169 valpar i Sverige 900 valpar x 5 = 4500, 5% = 225, den hanhunden får ha några valpar till… Wheaten: 300 valpar x 5 år = 1500 valpar, 5% = 75, medelkullstorlek = 6 valpar, dvs 12-13 kullar totalt