Multipel Skleros Klinik och Farmakoterapi Apotekare- programmet 2012-10-30 Clas Malmeström Överläkare Neurologi Sahlgrenska Universitetssjukhuset Göteborg

St Lidwina av Scheidam 1380 - 1433

Vad är Multipel Skleros? En av de vanligaste orsakerna till neurologiskt handikapp hos yngre vuxna Autoimmun inflammation riktad mot nervvävnad i CNS Debut mellan 10-60 år, vanligen mellan 20-40 år Ungefär dubbelt så vanligt hos kvinnor som hos män Sjukdomen förlöper oftast i skov som utvecklas under timmar - dagar, remission under 1-3 månader

Multipel Skleros - förekomst 1-2 /1000 invånare har MS, i Göteborg finns ca 1300 personer med MS, i Sverige ca 17000 Varje år insjuknar ca 5/100 000 personer i Sverige Förekomsten av MS varierar i olika delar av världen Sverige är högriskområde liksom övriga Nordeuropa

MS-fall / 100000 inv. (Prevalens)

Ärftliga riskfaktorer för MS Kvinna 2 ggr ökad risk Familjemedlem med MS 20-50 ggr Enäggstvilling med MS 300 ggr HLA-DR 2 5 ggr Barn-sjd i rel hög ålder 10 ggr Risk vid förstagradssläkting med MS således 2-5 %

Miljöfaktorer Rökning Latitud / solljusexponering / D-vitamin OR 1.52 (1,21-1.83) ever / never smoke Även dosberonde har visats Gäller inte snus (!) Latitud / solljusexponering / D-vitamin Solljusexponering skyddar OR 0,32 Norska västkusten: kost rik på D-vitamin / Omega-3 skyddar Prospectiv cohort-studie på D-vitamin supplement: Riskreduktion 40 % Epstein-Barr virus infektion 99% MS vs 94% kontroller Mononucleos: OR 2.3 (1,7-3,0) EBV neg: OR 0.06 (0.03-0.13)

Risk för att utveckla MS om en nära släkting har sjukdomen Normalrisk i Sverige 0,1-0,2 % Make/Maka till MS-patient 0,1 % Syskon till person med MS 2 % Tvåäggstvilling till person med MS 2 % Barn till person med MS 2 % Enäggstvilling till person med MS 30 %

Sjukdomen har två ansikten/faser: MS - klinik Sjukdomen har två ansikten/faser: Skov Progress

Multipel Skleros – förlopp Sekundär progressiv Debut Skovvis förlöpande Primär progressiv

Multipel Skleros –sjukdomsmekanismer Skovvis förlöpande MS Sekundärprogressiv Symtom Symtomtröskel Inflammation Förlust av nervceller

Symptom vid MS Vanliga Lokaler Associerade symptom Storhjärnhemisfärerna Stor variation av sensoriska och motoriska symptom. Äv kliniskt tysta lesioner Ger INTE kortikala symptom: afasi, neglekt, kramper Ryggmärgen ( Myelit ) Svaghet, Paraplegi, Spasticitet, Stickningar Blåspåverkan och sexuella störningar. L´Hermittes tecken Synnerven ( Opticusneurit ) Nedsatt syn, Nedsatt färgseende Ögonrörelsesmärta Hjärnstammen Dysartri, Dubbelseende, Yrsel, Nystagmus Lillhjärnan Dysartri, Nystagmus, Intentionstremor, ataxi

MS - en autoimmun sjukdom Största kroniska sjukdomsgrupperna i i-länderna Kardiovaskulära sjukdomar Maligniteter Autoimmuna sjukdomar Diabetes, Reumatoid artrit, SLE, Inflammatorisk tarm- sjukdom, Myastenia Gravis, MS mfl

MS - en autoimmun sjukdom Kroppens immunförsvar riktar ett angrepp mot kroppsegen vävnad. I fallet MS mot myelin Ingen aktuell infektion En tänkbar mekanismen är ”molekylär imitation”, En korsreaktion mellan strukturer på mikroorganismer och egen vävnad.

Multipel Skleros –sjukdomsmekanismer

Vad är ett skov? Nytt neurologiskt symtom eller försämring av ett gammalt symtom Varar i minst 24 timmar Frånvaro av feber

Pseudoskov Återkomst av symptom ifrån gamla skov Ej aktivering av MS-sjukdomen, utlöses av yttre faktor. Vanligaste orsak infektion med feber

MS - Prognos RUNMARKER, B. & ANDERSEN, O. (1993) Prognostic factors in a multiple sclerosis incidence cohort with twenty-five years of follow-up. Brain, 116 ( Pt 1), 117-34.

Multipel Skleros - diagnos Sjukhistoria, neurologisk undersökning Spridning i rum och tid Två kliniska skov Ett skov samt MR förändringar av olika ålder. Hjälpmedel; MRT, ryggvätskeprov och neurofysiologisk undersökning Inga symptom eller undersökningar/prover är helt unika för MS.

MRT- Magnet Resonans Tomografi

Diagnos: 1. Klinisk: 2. Magnetkamera - MRT: Neurologiska symptom spridda i tid och rum 2. Magnetkamera - MRT: Flera förändringar i olika delar av nervsystemet 10 % ger kliniska symptom Vanligast i anslutning till ventrikelsystemet, hjärnstam, synnerv,ryggmärg Kontrastladdande lesioner i samband med aktiva skov. 3. LP – ryggvätskeprov - Likvor: Måttlig ökning av vita blodkroppar – (infektionsförsvaret) Intakt blod-hjärnbarriär (nästan) Antikroppsbildning i likvor – ( IgG-index patologiskt ) Oligoklonala band vid elektrofores. 4. Ingen annan sjukdom skall bättre förklara symptomen

Symptomatisk Behandling: Spasticitet Peroral Behandling: Baklofen dantrolene diazepam Fokal hämmande spasticitet: Botox ( botulinumtoxin inj lokalt i muskel ) Svår generell spasticitet: Baklofen intrathekalt via subcutan pump Miktionsstörningar Anticholinerga prep Sexuella störningar Viagra mfl Trötthet Modiodal, Amfetamin-analoger Depression SSRI Smärta Antiepileptika: Gabapentin Karbamazepin,

Multipel Skleros - Immunomodulerande Behandling Beta-interferon Avonex , Betaferon, Rebif Glatiramer-acetat Copaxone Reducerar antal skov med 30% Fördröjer övergång till progress-fas (Beta-inf) Tidigt behandling sannolikt bäst

Effekt av interferon-beta Minskar skovens antal Minskar skovens svårhetsgrad Bromsar utveckling av handikapp Bromsar försämring av minnesfunktion Lokal reaktion vid stickstället Influensaliknande symtom Nedstämdhet Antikroppar kan minska effekten

TEDEHOLM, H. , SKOOG, B. , HILLERT, J. , RUNMARKER, B. , STAWIARZ, L TEDEHOLM, H., SKOOG, B., HILLERT, J., RUNMARKER, B., STAWIARZ, L. & OLUF, A. (2007) [Early immunotherapy in MS reduces the risk of later disability. The secondary progressive course is delayed, according to a study with virtual placebo]. Lakartidningen, 104, 1684-8.

Biologiska läkemedel Ny klass protein-läkemedel Selektiva immunsuppressiva medel TNF-alfa – hämmare första stora framgången Slutar på –mab (monoclonal antibody) Remicade (reuma-preparat) - Infliximab – Natalizumab – nytt MS-preparat

Tysabriä - Natalizumab Är en rekombinant anti-a4-integrin antikropp. Binder till a4b1-integrin ( = VLA-4 ) på lymfocyter. Hindrar transport av lymfocyter genom BBB.

Tysabriä - Natalizumab Binder adhesionsmolekyl på cirkulerande lymfocyter. Blockerar transport av lymfocyter genom blod-hjärn barriären till CNS Reducerar skov med ca 60% Kraftig reduktion av nya MR-lesioner Ges som infusion på mottagning 1 gång i månaden Risk för opportunistisk infektion – PML (progressiv multifokal leukoencephalopati)

Tysabri / Natalizumab Effekt på olika endpoints 67% Free of Relapses 83% Disability Progression 63% Free of T1 Lesions 92% Free of Gd+ Lesions 28% Free of Disease Activity 57% Free of T2 Lesions Patients with No Disease Activity over 2 Years Placebo 6% (n=315) TYSABRI 28% (n=627) A post-hoc analysis revealed that over the 2 year period of treatment in AFFIRM, a significantly higher proportion of TYSABRI-treated patients had no disease activity  defined as no relapses, no disability progression, no Gd+ lesions, no T2-hyperintense lesions, and no T1-hypointense lesions  compared with placebo-treated patients (P<0.0001). The proportion of patients with no disease activity over 2 years was 28% in the TYSABRI group and 6% in the placebo group. In the SENTINEL study, 5% of patients who received AVONEX alone were disease free. Importantly, a patient who is free of disease activity is defined as being in clinical remission. The percentage of natalizumab patients free of disability progression (83%) in this slide is consistent with the Kaplan-Meier estimates of the cumulative probability of disability progression shown on slide 10; the estimated proportion of patients with sustained disability progression over 2 years in patients who received natalizumab was 17%. Polman CH, et al. N Engl J Med. 2006;354:899-910; Biogen Idec data on file. AFFIRM Study

Gilenya – (fingolimod) S-1-P receptor-blockerare: blockerar lymfocyter i perifer lymfkörtel Sfingosin-1-fosfat.

Framtida Behandlingar: Blockera eller slå ut immunologiska celler B-celler antikroppsbildande Mabthera B- och T-celler, Makrofager mfl Alemtuzumab CD-8 celler (cytotoxiska T-celler) T-cells vaccin Autolog blodstamcells-transplantation Inducera tolerans

På Apoteket idag Sjukhusbunden vård Beta-interferon: Glatirameracetat Avonex im 1 / vecka Betaferon sc var annan dag Rebif 22 / 44 mg sc 3 ggr / vecka Glatirameracetat Copaxone sc dagligen Fingolimod Gilenya tabl 1 / dag Sjukhusbunden vård Natalizumab Tysabri iv 1/ 4:e vecka

Ändrad syn på MS Förr Episodisk Ej behandlingsbar ”Bespara patienten diagnosen” Nu Kontinuerlig Flera behandlingsalternativ Tidig diagnos, tidig behandling Uppföljning av behandling via multi-diciplinära MS-team