Autoimmunitet och immunomodulation

En presentation över ämnet: "Autoimmunitet och immunomodulation"— Presentationens avskrift:

1 Autoimmunitet och immunomodulation
Inger Gjertsson Avdelning för reumatologi och inflammationsforskning

2 Vad är autoimmunitet? Förlust av tolerans mot sig själv
Organspecifika sjukdomar Systemiska sjukdomar

3 Principiella patogenetiska mekanismer
Antikroppar riktade mot specifika vävnadsproteiner Opsonisering och fagocytos av celler Komplement och Fc receptor medierat rekrytering och aktivering av celler (mo, neutro) Förändrad cellfunktion, t ex stimulering av hormon-receptor Immunkomplex Komplement och Fc receptor medierat rekrytering och aktivering av celler (mo, neutro) Cellmedierad Makrofag-aktivering, cytokinmedierad inflammation CD4 T celler CD8 T celler Direkt cell-lys, cytokinmedierad inflammation

4 Antikroppar riktade mot specifika vävnadsproteiner
Opsonisering och fagocytos av celler, t ex Autoimmun hemolytisk anemi, autoimmun trombocytopen purpura, Rh-inkompatibilitet C3bR FcR Antigenen kan också vara bundna till en organyta som t ex vid pemfigus vulgaris (antigenet är ett protein i junctions mellan epidermala celler - epidermalt cadhering) C5a, C3a Komplement aktivering FcR

5 Autoantikroppar som ger upphov till onormalt fysiologiskt svar
1. Stimulerande antikroppar Graves sjukdom, thyreotoxikos Lab: TSH T3, T4 Symptom: Ökad ämnesomsättning Hjärtklappning Viktnedgång Nervositet Feber Diarré Tremor Svettningar

6 Autoantikroppar som ger upphov till onormalt fysiologiskt svar
2. Blockerande antikroppar Diagnos: AChR antikroppar Tensilon test Symptom: Muskelsvaghet

7 Immunkomplex medierade sjukdomar
Ex. SLE Deponering i olika vävnader, ex blodkärl, lungor, njurar Rekrytering av PMN, frisättning av syreradikaler, etc Immun- Komplex deposition i njuren Vävnadsskada Cellsönderfall Nya antigen exponeras

8 Patogenetiska mekanismer vid SLE
DNA BCR DNA BCR DNA B cell BCR GC-rika delar av DNA binder till TLR 9 och cellen aktiveras Defekta apoptosmekanismer DNAse defekter Defekter i komplementsystemet

9 T cells medierade sjukdomar
Reumatoid artrit Delayed-type hypersensitivity reaction Diabetes mellitus

10 Ex: Insulinberoende diabetes mellitus, T cells sjukdom
Påverkar hur T cellerna svarar på MHC presentation. Både CD4 och CD8 reaktiva T celler 57=Val, Ser, Ala Saltbrygga formeras inte Molekylen blir instabil Känslighet för diabetes Resistens Asp bildar saltbrygga till Arg HLADQ1 57=Asp

11

12 Diabetes mellitus Dagliga insulinsprutor Begränsar tillvaron,
Noggrann mathållning Senkomplikationer: Retinopati Nefropati Polyneuropati Ökad sjuklighet i hjärt-kärlsjukdomar Begränsar tillvaron, Risk för hypo/hyperglykemier

13 Autoimmunitet är förlust av tolerans -
Vad är det som händer? Priset vi får betala för att ha ett flexibelt immunsystem som kan skydda oss mot en mångfald av patogener är risken för autoimmuna sjukdomar! Men, de flesta autoimmuna sjukdomar debuterar först i vuxen ålder. Kroppens kontrollsystem - toleransmekanismer: Thymus Perifert Benmärg

14 Central tolerans - thymus
Thymocytes from bone marrow APC presenting peripheral Ag Stromal cell Thymus Death by neglect Negative selection CD4 8 Positive selection peptide conc Pos selection Neg neglect Export to periphery CD4 CD8

15 Antigenpresentation i thymus är en förutsättning för tolerans
Aire - autoimmune regulator (transkriptions faktor) presentation av perifera antigen i thymus avsaknad ger upphov till en svår autoimmun sjukdom APECED (autoimmune polyendocrinopathy- candidiasis-ectodermal dystrophy

16 CD4+CD25+ T regulatoriska celler
Utbildas i thymus Uttryck av Foxp3 (transkriptionsfaktor) Högre affinitet än de som genomgår pos selektion Reglerar immunsvaret genom antigen specifik cellkontakt, produktion av IL-10 och TGF- Avsaknad ger IPEX (immunedysregulatory polyendocrinopathy)

17 Perifer tolerans Låg nivå av antigen - ignorans Kostimulation? Överuttryck av antigen - klonal deletion av reactive T cells T cells anergi Regulatoriska T celler (Treg, Tr1, Th3) - standby suppression, - cytokinmedierad suppression av T celler NK celler NKT celler B celler

18 Vem får autoimmuna sjukdomar och varför?
Arv Kön Miljö

19 Vem får autoimmuna sjukdomar och varför?
Genetik Multipla gener, ex RA, SLE, diabetes Enstaka mutation, ex APS (Autoimmune Polyglandular Syndrome) (Aire) IPEX (immunodysregulation polyendocinopathy and eneteropathy X-linked (Foxp3) MHC MHC Fas Viktigaste generna – de som kontrollerar lymfocytaktivitet? Aire Foxp3 FcR CD22 Vissa MHC skyddar

20 Kön Unga kvinnor, Sjuka av östrogen Äldre kvinnor Friska av östrogen

21 Miljö Läkemedel ex procainamid Tungmetaller - guld, kvicksilver
Mineralolja? Infektioner – aktivering av ”bystander cells” via co- stimuleratoriska molekyler och mitogener Specifika effekter av patogenerna som t ex förhindrar apoptos, ändrar balansen i cytokinproduktionen Molecular mimicry Vanligen övergående autoimmuna tillstånd, men……. Rätt mikrobiellt tryck tidigt i livet skyddar? Molecular mimicry Multipla specificiteter på T celler Strong proinflammatorisk soppa Bakterierna kommer med betydligt högre doser av Ag Ex post-streptokock glomerolonefrit, autoimmunhemotlysk anemi (EBV, mykoplasma), rheumatic fever Reaktiv artrit

22 Immunomodulation

23 Vad händer i leden? Fibroblast Ledhinnecell B cell T Reumatisk faktor
Brosk Ben Enzymer Signalämnen TNF, IL-1 Fibroblast Ledhinnecell Fara Nytt blodkärl T cell Vit Blodkropp 007 APC Vit Blodkropp 007 T cell

24 Ospecifika (oftast äldre) läkemedel
Anti-inflammatoriska läkemedel Kortison Cellgifter (ex metotrexate) Annat, ex klorokinfosfat, guldbehandling Fördelar: Välkända, effektiva Nackdelar: Biverkningar Ersättningsämnen Insulin Thyroideahormoner

25 Vad händer i leden? Reumatisk faktor B cell T cell Signalämnen
Fara Enzymer Signalämnen TNF, IL-1 Fibroblast Ledhinnecell Vad händer i leden? B cell T cell Reumatisk faktor Nytt blodkärl Vit Blodkropp 007

26 Specifika läkemedel (nyare)
Signalämneshämmare (cytokinhämmare) Fördelar: Effektiva, specifika, få andra celler i kroppen påverkas Nackdelar: Dyra, biverkningar (infektioner), nya

27 Vad händer i leden? Reumatisk faktor B cell T cell Signalämnen
Fara Enzymer Signalämnen TNF, IL-1 Fibroblast Ledhinnecell Vad händer i leden? B cell T cell Reumatisk faktor Nytt blodkärl Vit Blodkropp 007

28 Ta bort vissa celltyper
B celler (Mabthera) Antigenpresenterande celler T celler (hjälparceller)

29 Vad händer i leden? Reumatisk faktor B cell T cell Signalämnen
Fibroblast Ledhinnecell Vad händer i leden? B cell T cell Reumatisk faktor Enzymer Signalämnen TNF, IL-1 Fibroblast Ledhinnecell Fara Nytt blodkärl T cell Vit Blodkropp 007

30 Fler tänkbara sätt att behandla på
Förhindra att vita blodkroppar kan vandra ut från blodet Förhindra att nya blodkärl bildas Förhindra ohämmad överlevnad av ledhinneceller Förhindra enzymernas verkan Lugna ner immunförsvaret, CTLA4-Ig Tillförsel av inflammationshämmande signalämnen Autolog benmärgstransplantation

31 Vad händer i leden? Reumatisk faktor B cell T cell Signalämnen
Fibroblast Ledhinnecell Vad händer i leden? B cell T cell Reumatisk faktor Enzymer Signalämnen TNF, IL-1 Fibroblast Ledhinnecell Fara Nytt blodkärl T cell Vit Blodkropp 007

32 Vilka utmaningar står vi inför?
Att förstå varför man blir sjuk och identifiera personer som kommer bli sjuka och förhindra sjukdom Bota sjukdomen så att patienten blir helt symptomfri Finna markörer så att man vet hur aggressiv sjukdom en person kommer att få och skräddarsy behandlingen Effektiv lindring/behandling av sjukdom med läkemedel/vaccin som ej ger en generell nedsättning av hela immunförsvaret

33 Kommer vi kunna bota autoimmuna sjukdomar?
Tack för uppmärksamheten!