Kronisk lymfatisk leukemi Nya behandlingar och nytt vårdprogram Mattias Mattsson överläkare Blodmottagningen Akademiska sjukhuset.

En presentation över ämnet: "Kronisk lymfatisk leukemi Nya behandlingar och nytt vårdprogram Mattias Mattsson överläkare Blodmottagningen Akademiska sjukhuset."— Presentationens avskrift:

1 Kronisk lymfatisk leukemi Nya behandlingar och nytt vårdprogram Mattias Mattsson överläkare Blodmottagningen Akademiska sjukhuset

2 DISCLOSURES Advisory board Gilead, Roche Arvoderad föreläsning Abbvie, Gilead, Janssen Forskningsstöd -----------------------------------------

3 Behöver vi nya behandlingar för KLL? Vilka har störst behov – nytta av nya respektive gamla behandlingar? Hur välja?

4 Överlevnad för patienter med behandlingsbehov Observerad och Relativ överlevnad beräknad från start av behandling Svenska KLL-registret 2007-2014

5 Överlevnad vid p53-defekt – kemoimmunoterapi Långtidsuppföljning av CLL8 (FCR vs. FC, n=817) Stilgenbauer et al. Blood, 22 May 2014, vol. 123, number 21 Stilgenbauer et al. Blood, 22 May 2014, vol. 123, number 21

6 Överlevnad vid tidigt recidiv efter FCR + effekt av recidivbehandlingar Recidiv < 3 år (n=42) Recidiv ≥ 3 år (n=94) Tam et al. Blood, 13 Nov. 2014, vol. 124, number 20

7 KLL – Breakthrough designation av FDA sedan 2013 BTK-hämmareImbruvica ® Ibrutinib PI3Kδ-hämmareZydelig ® Idelalisib CD20-antikropparGazyvaro ® Obinituzumab Arzerra ® Ofatumumab bcl-2-hämmare Venetoclax

8 Andra (möjliga) nya behandlingar ImmunmodulerareRevlimid ® Lenalidomide CAR-T PD-1 hämmare Andra generationens BCR-hämmareAcalabrutinib Duvelisib Nya kombinationsbehandlingarCytostatika +/- CD20-antikropp +/- BCR-hämmare +/- bcl-2-hämmare Underhållsbehandling

9 Allogen SCT Cytostatika Antikroppar T T-cell Stödjecell KLL-cell

10 Allogen SCT B-cellsreceptorhämmare Cytostatika Immunmodulerare CAR-T bcl-2 hämmare Antikroppar T T-cell Stödjecell KLL-cell

11 B-cellsreceptorhämmare BTK-hämmareIbrutinibImbruvica ® Acalabrutinib PI3Kδ-hämmareIdelalisibZydelig ® Duvelisib Niemann, Wiestner, Seminars in Cancer Biology 2013

12 Ibrutinib (Imbruvica ® ) Hämmar irreversibelt BTK (Brutons tyrosinkinas) Godkänt vid KLL Primärbehandling (monoterapi) Recidivbehandling (monoterapi eller med BR) Dos: 140 mg 3 x 1 p.o. Niemann, Wiestner, Seminars in Cancer Biology 2013

13 Ibrutinib  RESONATE Fas III Ibrutinib vs. Ofatumumab (24 v.) n=391 Refraktära el relaps < 24 mån p53-muterade (n=127 ) Byrd et al NEJM july 17 2014  RESONATE 2 Fas III Ibrutinib vs Klorambucil n=265Primärbehandling Patienter > 65 årEj p53-defekt Medianålder 73 år Burger et al NEJM dec 17 2015

14 Ibrutinib vid p53-defekt RESONATE 17n=144 alla med deletion 17p. ORR 83% 1 år PFS 79% OS 84% O´Brien et al ASH abstracts 2014

15 Ibrutinib vid p53-defekt ”Real-world data” Sverige (CUP) n=95 ORR 84% Signifikant sämre PFS och OS vid del 17p Winqvist et al Haematologica 2016

16 Ibrutinib – biverkningar Blödningar Hudblödningar. 50% (grad 1-2) Trombocytaggregation och adhesion hämmas Diarréer40% (5% grad 3-4) Hypertoni20% vid 3-årsuppföljning (Byrd) Förmaksflimmer5-7% utvecklar FF 4 ggr. ökad risk Kardiella riskfaktorer Problem – antikoagulation NOAK (BJH 2016) CYP 3A4-metabolismOBS! Interaktionsrisker 2/3 i studie från Mayokliniken (n=96)

17 Ibrutinib Terapirelaterad lymfocytos Behandlingseffekt Max efter 1-2 månader Oftast oproblematiskt – men leukostas ses 25% kvarstående lymfocytos efter ett år

18 Ibrutinib - övrigt HemolysIbrutinib verkar inte öka risken för, eller förvärra AIHA Immunsystemet3-års uppföljning – successiv minskning av infektionsfrekvens hämmar ITK i T-celler Förskjutning Th2 → Th1 IbrutinibresistensPunktmutation C481S PLCγ2-mutation Risk över tid ?? Richtertransformation?

19 Acalabrutinib (ACP-196) BTK-hämmareIrreversibel Selektiv. Hämmar inte ITK, EGFR och TEC In vitro ingen trombocytfunktionshämning Pågående fas I – III studier Ibrutinib vs Acalabrutinib Fas I-II61 patienter R/R KLL 31% del 17p 100 mg x 2 BiverkningarDiarré 39% Viktuppgång 26% Inga rapporterade grad 3-4 blödningar Inget rapporterat förmaksflimmer ORR 95% Byrd et al N Engl J Med. 2016 Jan 28;374(4):323-32

20 Idelalisib (Zydelig ® ) Reversibel hämmare av PI3Kδ Godkänt vid KLL – i kombination med Rituximab – för recidivbehandling eller primärbehandling om inget lämpligt alternativ eller startad behandling Dos: 150 mg 1 x 2 p.o. Niemann, Wiestner, Seminars in Cancer Biology 2013

21 Idelalisib - recidivbehandling  Studie 312-0116 Fas III, 220 patienter. Recidiv. Ej lämpliga för kemoterapi, hög samsjuklighet Median CIRS 8, ålder 71 år. 43% TP53ab Idelalisib + Rituximab vs. Placebo + Rituximab Furman et al NEJM jan 22 2014

22 Idelalisib – primärbehandling  Fas II n = 64 ”Äldre” patienter. Medianålder 71 år. 19% CR 23% transaminasstegring grad ≥3 Idelalisib + Rituximab O´Brien et al Blood dec 17 2015

23 Idelalisib - bieffekter Primärbehandling (SAE) Recidiv (SAE) Diarré eller kolit 37% 19% Pneumonit 3% 4% Infektioner - Pneumocytis jiroveci – profylax - CMV Hudutslag Transaminasstegring Fas IIIdelalisib följt av tillägg Ofatumumab 24 patienter 13 st. grad 3-4 levertoxicitet (yngre, IGHV mut ) Genes – nedreglering av T reg ? Lampson et al Blood. 2016 Jul 14;128(2):195-203

24 Duvelisib (IPI-145) Per oral hämmare av PI3Kδ och PI3Kγ Likartade responssiffror som Idelalisib i fas I-studier (abstracts) DYNAMO (fas II) vid refraktära indolenta NHL – ORR 46% Betydligt bättre svar vid SLL vs. follikulära- och marginalzonslyfom Leverpåverkan? DUOPågående fas III, n=300 R/R KLL. Färdiginkluderad 2015 Duvelisib vs. Ofatumumab ?

25 BCR-hämmare - kombinationsbehandling  HELIOSBR vs. BR + Ibrutinib Recidivbehandling ej p53-defekt n=578 Chanan-Khan et al Lancet onc. Dec 4 2015  Ibrutinib + OfatumumabFas Ib/II. Recidiv. 71 patienter. ORR 83% 44% sensorisk polyneuropati. 3% grad ≥ 3 Jaglowski et al, Blood, aug 13, 2015

26 BCR-hämmare – kombinationsbehandling  Idelalisib + BR vs. BR Fas III n=416 R/Rdel 17p n=38 Zelenetz et al ASH abstracts 2015  MEN – är det någon skillnad mot Ibrutinib eller Idelalisib ensamt ??

27 Venetoclax (ABT199) BH3-mimetikum som binder till bcl-2  återställande av apoptossystem Teoretiskt och in vitro synergi med BCR-hämmare Risk för tumörlys syndrom Doseskalering (ramp-up) med TLS-profylax Godkänt i USA – KLL med del 17p/TP53-mut. med minst en tidigare behandling

28 Venetoclax Fas IR/R, n= 56 + 60. ORR 79% CR 20% MRD-neg. 5% Roberts et al N Engl J Med. 2016;374(4):311–22 Fas II R/R med deletion 17pn=107 ORR 79% 18/45 utvärderade var MRD-neg. Vanligaste biverkningar: myelosuppression (40% neutropeni) och infektioner (20%) SAE hos 55% Stilgenbauer et at Lancet Onc 2016. ;17: 768-78

29 Venetoclax Venetoclax vid återfall/refraktära mot ibrutinib (n=41 och idelalisib (n=13) 61% resp. 50% hade svar på behandling efter 24 veckor. Jones et al. ASCO abstracts 2016 Venetoclax + Rituximab 49 patienter med R/R KLL 86% behandlingssvar. 53% MRD-negativa i benmärg Ma S et al. Blood. 2015;126(23):830.

30 CD20-antikroppar ADCC = Antibody dependent cellular cytotoxicity CDC = Complement dependent cytotoxicity från Smolej Pharmacogenomics and Personalized Medicine 2015:8 1–7 AntikroppObinituzumabRituximabOfatumumab NamnGazyvaroMabtheraArzerra Klass av antikroppIIII StrukturHumaniseradChimärFullt humaniserad CD20-bindningLarge loop Large och small loop ADCC++++++ CDC+++++++ Induktion av direkt celldöd ++++++

31 CLL 11 Fas IIIKlorambucil (Clb) vs Clb + Rituximab vs Clb + Obinituzumab n = 781 tidigare obehandlade. Hög samsjuklighet Kumulativ dos (median)O = 8000 mgR = 5106 mg Tillägg av både Rituximab och Obinituzumab ger förlängd överlevnad jämfört med Clb Obinituzumab ger längre PFS och fler MRD- negativa (20% vs 7%) än Rituximab Goede et al Nejm 2014, Leukemia 2015

32 CLL11 Goede et al Leukemia 2015

33 ”äldre behandlingar” – nya data!

34 CLL8 (FCR vs FC) – Långtidsuppföljning Betydelsen av IGHV-mutationsstatus och genetiska avvikelser Fischer et al Blood jan 14 2016

35 FCR – långtidsuppföljning, MD Anderson Betydelsen av mutationsstatus och MRD Thompson et al Blood jan 21 2016

36 CLL10 FCR vs. BR Första linjens behandling n=564 ej del 17p Ingen skillnad i överlevnad vid 3 år FCRBR PFS55 mån42 mån Neutropeni84%59% Infektioner39%25% Progressionsfri överlevnad Överlevnad Eichorst et al, Lancet Oncol 2016 ;17: 928-942

37 CLL10 PFS 65 års ålderPFS - mutationsstatus Eichorst et al Lancet Oncol 2016 ;17: 928-942

38 Hur ska då vi välja? Patientens ålder och övriga sjuklighet Förekomst av p53-defekt (deletion 17p eller TP53-mutation) Primär- eller relapsbehandling Behandlingssvar och toxicitet vid ev. tidigare behandling Användande av nya prognostiska och prediktiva markörer

39 Kan vi förbättra diagnostik – monitorering - prognostisering ? IGHV-mutationsstatus (stereotypi) Val kemoimmunoterapi – annan behandling CLL-IPI (ålder, TP53ab, IGHV-status, stadium, β 2 -mikroglobulin) Prognostiskt både vad gäller tid till första behandling och överlevnad Minimal residual disease – MRD Behandlingsuppehåll vid uppnådd MRD-neg? Ytterligare behandling vid MRD-positivitet? NGS – Nya mutationer NOTCH1 - användande av Rituximab, risk för transformation SF3B1 MYD88 BIRC3 m.fl. Små subkloner ( ex. TP53-muterade)

40 Behandlingsval – Primärbehandling Patienter utan annan sjuklighet utan p53-defekt < ca. 65 årFCR > ca. 65 årBR Patienter med signifikant annan sjuklighet utan p53-defekt BR Klorambucil + CD20-antikropp (Rituximab alt. Obinituzumab alt. Ofatumumab) Patienter oavsett annan sjuklighet med p53-defekt Ibrutinib Värdera yngre avseende allogen SCT

41 Behandlingsval – Recidivbehandling Patienter oavsett annan sjuklighet med refraktär sjukdom/recidiv < 2-3 år/med p53-defekt Ibrutinib Idelalisib + Rituximab Värdera allogen SCT (starkare nu…) Patienter utan annan sjuklighet med recidiv > 2-3 år (immunkemoterapi) utan p53-defekt Återupprepa första linjen (FCR el. BR) Patienter med annan sjuklighet med recidiv > 2-3 år (immunkemoterapi) utan p53-defekt Återupprepa första linjen om patienten bedöms tåla det ”Snällare” immunokemoterapi (Ibrutinib alt. Idelalisib + R) Patienter med progress/intolerans/recidiv på BCR-hämmare Byt till annan typ BCR-hämmare

42 KLL-behandling – framtida koncept Prediktion Förbehandling ”debulking” Målinriktad behandling (kombinationer) Behandlingsmonitorering (MRD, klonal evolution) Underhållsbehandling (?)

43 KLL – Pågående planerade studier i Sverige www.swecll.se

44 Allogen stamcellstransplantation vid högrisk KLL?