Presentation laddar. Vänta.

Presentation laddar. Vänta.

1 Välkommen till Endokrin- och Reproduktions-blocken.

Liknande presentationer


En presentation över ämnet: "1 Välkommen till Endokrin- och Reproduktions-blocken."— Presentationens avskrift:

1 1 Välkommen till Endokrin- och Reproduktions-blocken

2 Endocrine group in Physiology Prof Håkan Billig Obesity Appetite Reproduction Neuroendo- crinology Prof John-Olov Jansson Prof Suzanne Dickson Dr Elisabet Stener-Victorin

3 The hypothalamus John-Olov Jansson

4 Hypotalamus functions Reglerar basala kroppsfunktioner 1.Biorytmer (suprachiasmatic nucleus) 2.Sömn (laterala hypotalamus - orexin) 3.Defense-alarm räddsla- aggressivitet (CRH, (s), VMH ( ↓) vs amygdala (↑)) 4.Tillväxt (frisättning GHRH och somatostatin, ghrelin receptorer). 5.Reproduktion, inklusive beteende (GnRH) 6.Förlossning (oxytocin, OBS även barnets hypotalamus!) 7.Amning, inklusive mjölk produktion (PRL) och mjölkejektion (oxytocin) 8.Törst (osmoreceptorer) 9.Urinmängd (osmoreceptorer, ADH) 10. Aptit (mediala vs laterala hypotalamus). Målorgan för leptin. 11. Basal metabolism, aktivitet? (TRH, (s)) 12. Kroppstemperatur (MPOA, IL-1, PGE2)

5 Basalt i hjärnan, framför hjärnstammen. Under thalamus. Nedanför och runt 3:e ventrikeln. (Främre delen av diencephalon). Människa: ca 20 kärnor mm stora. Grå, består av grå cellkroppar. Axoner med neuroendokrin funktion: –Nervterminaler basalt median eminens, Kapilärer ovan portakärlen, reglerar framloben, körtelhypofysen, som i sin tur reglerar periferin. –Nervterminaler i bakloben, neurohypofysen, reglerar perifera organ direkt. Anatomi Hypotalamus

6 Principle hypothalamic - anterior pituitary portal system vs Posterior pituitary 1st capillaries 2nd capillaries Neuron regulating the anterior pituitary Neuron regulating the posterior pituitary To periphery

7 Hypothalamic nuclei Lateral hypo- thalamus (LH*) Dorsal hypothalamic area Posterior hypothalamic area Dorsomedial nucleus (DMN) Ventromedial nucleus (VMN) Preoptic nucleus (POA) Anterior hypothalamic area (AHA) Supraoptic nucleus (SON*) Posterior pituitary Anterior pituitary Paraventricular nucleus (PVN*) Note: arcuate nucleus (ARC) not in this plane) Body temp Reproduction Hunger, obesity Satiety, Anti- obesity Satiety, GH, PRL Diuresis, Nursing, Adrenals, Thyroid

8 1. Biorytmer F a blått ljus (488 nm) till retina stimulerar meanopsin i 2,5% av alla retinala ganglieceller (ej i tappar eller stavar). Retinohypothalamiska banan Suprachiasmatic nucleus (SCN) –PVN - (s) nervsträngen  melatoninrytm (kvällshormon) –PVN  CRH rytm  ACTH  cortisolrytm (morgonhormon) Sleep

9 Regulation of melatonin secretion – a long route I Anatomy Superior cervical ganglion of the sympathetic chain ganglia

10 EYE SCNPVN LIGHT Entrainment HYPOTHALAMUS RH TRACT HINDBRAIN SPINAL CORD Preganglionic fiber SCG PINEALOCYTE Postganglionic fibres NA TRYPTOPHAN 5-HYDROXYTRYPTOPHAN 5-HYDROXYTRYPTAMINE N-ACETYLSEROTONIN MELATONIN (Night peak)  -adrenergic receptor ATP cAMP HIOMT NAT Protein synthesis Regulation of melatonin secretion – a long route! II Biochemistry (Superior cervical ganglion) Note: Light =>  (s) =>  NAT =>  Melatonin NAT: N-acetyl transferas

11 EYE SCNPVN LIGHT Entrainment HYPOTHALAMUS RH TRACT HINDBRAIN SPINAL CORD Preganglionic fiber SCG PINEALOCYTE Postganglionic fibres NA TRYPTOPHAN 5-HYDROXYTRYPTOPHAN 5-HYDROXYTRYPTAMINE N-ACETYLSEROTONIN MELATONIN (Night peak)  -adrenergic receptor ATP cAMP HIOMT NAT Protein synthesis Regulation of melatonin secretion – a long route! (Superior cervical ganglion) Note: Light =>  (s) =>  NAT =>  Melatonin NAT: N-acetyl transferas

12 EYE SCNPVN LIGHT HYPOTHALAMUS RH TRACT Regulation of HPA axis CRH (with delay) ACTH Cortisol Early morning peak ?

13 Growth hormone secretion increases during slow wave sleep (SWS) Clock time SLEEP STAGE Plasma GH  g/l Clock time SWS

14 Cellular clock due to delayed negative feedback by Cry/PER on Clock/Bmal1. Either: ↑Clock/Bmal1 ↓Cry/PER Or: ↓Clock/Bmal1 ↑Cry/PER Clock/Bmal1 Cry/Per

15 2. Sömn och hypothalamus Orexin i laterala hypotalamus  Vakenhet, hindrar sömn, f a REM-sömn. - Orexin rec2 mutation  Narkolepsi i Doberman pinchers. - Orexin neuron saknas hos människa med narkolepsi. Har episoder av REM sömn. (SWS undviks genom kompensation?) Orexin  ↑aptit & ↑↑f ö rbr ä nning  ↓fetma (Personer med narkolelepsi något obesa.)

16 Orexin kan stim belöningssystemen (+hunger + vakenhet)  Jakthormon? (Missbruk idag) Orexin KO möss: * Feta om mycket mat i djurstallar, * Svälter ihjäl i naturen?? Projektioner från orexin-neuron i laterala hypothalmus. Svält  ↑ orexin Vaken tid ↑ orexin Orexin  ↑ alla monoaminer! Orexin-neuron producerar också glutamat. (stimulerande neurotransmittor)

17 Extrahypothalamic structures such as thalamus and RAS regulate wakefulness Intralaminar nuclei of thalamus Midbrain reticular formation ”Diffuse” stimulation of cerebral cortex.

18 3. Rädsla - Aggressivitet Ventromediala hypotalamus ger lugn (liksom mättnad) Amygdala stimulerar aggressivitet Gott om förbindelser mellan limbiska systemet och hypothalamus. Ilska  Ökat CRH, Ökat (s). Via PVN?

19 Both stimulatory and inhibitory factors. Maintain homeostatic balance (feedback without delay, not like Clock/Bmal vs Cry/Per). Closed feedback loops between target organ and hypothalamus-pituitary. Can of course be modulated by exogenous stimuli. Non- hypo- thalamus (eg amygdala) Neuroendocrine homeostasis

20 Regulation of anterior pituitary hormones by releasing and inhibitory factors GHRH + Somato- statin - Dopamin ADH+ + = cortico- tropin = thyreo- tropin = gonado- tropin = somato- tropin

21 Regulation of adenohypophysis by hypothalmic nuclei anterior pituitary (adenohypophysis) Neuroendocrine cells of the: Arcuate nucleus (ARN) Growth hormone-releasing hormone (GHRH) Dopamine Paraventricular nucleus (PVN) Corticotropin-releasingfactor (CRF) Thyrotropin-releasing hormone (TRH) Vasopressin (ADH) Oxytocin Preoptic area (POA) and anterior hypothalamic area (AHA) Gonadotrophine releasing hormone (GnRH) Periventricular nucleus (Pe) Somatostatin optic chiasm hypophyseal portal vessels median eminence

22 Hypothalamic control of GH secretion GHRH Somatostatin - + GH The pulsatile GH secretion from the anterior pituitary is regulated by the hypothalamus. Ghrelin from the stomach! 4. Regulation of body growth + + ↑GHRH ↑ Somatostatin

23 GH IGF-1 _ Hypothalamus _ + Negative feed-back of IGF-I on GH-secretion at the pituitary level Wallenius et al Endocrinology GHRH Shortloop feedback Longloop feedback - Somatostatin Somatostatin in many parts of the body. Almost always inhibiting something: ”Panstatin”

24 5. Reproduktion, inklusive beteende (GnRH) FSH LH Inhibin B Testo- sterone GnRH Hypothalamus Pituitary Testes Sexual behavior (Anterior) hypothalamus and limbic system Involved. Androgens and estrogens amplify “the usual sexual drive”. Effects by both if implanted into male or female hypothalamus. (Input to hypothalamus from vomeronasal organ. Controversial in humans?)

25 Effekter på könsidentitet Storlek Bed Nucleus of the Stria Terminalis (BSTc) Heterosexuell man = homosexuell man = 2*Kvinna = 2* transsexuell man (Zhou et al 1995; Nature 378:68- 70). (some dispute about this.) Male Female

26 6+7. Förlossning och amning: oxytocin Hypothalamus SON PVN increased oxytocin brain stem anterolateral colums (ipsi- and contra-) medial forebrain bundle dorsal horn suckling LACTATION Hypothalamus SON PVN increased oxytocin uterus brain stem cervix anterolateral colums (ipsi- and contra-) medial forebrain bundle dorsal horn tactile stimulation PARTURITION

27 8+9. Törst och diures: Vasopressin (antidiuretisk hormon, ADH) a)Vardagsreglering Högt osmotiskt tryck (OVLT)   törst,  ADH b)Krisreglering: Låg blodvolym  a)  angiotensin II (SFO) och b) ↓ Baroreceptorstim  (i) Ökad törst, Ökat ADH (även om lågt osmotisk tryck). (ii) Vasokonstriktion (vasopresin-effekt.) ADH acts on aquaporin-2 in collecting ducts H2OH2O

28 Regulation of neurohypophysis by hypothalamic nuclei SON PVN Magnocellular: oxytocin and vaspressin systemic circulation posterior pituitary (neurohypophysis) optic chiasm Oxytocin ADH (Parvocellular: CRH+ADH and TRH to ME.)

29 Mechanism for setpoint: Feedback regulation of fat mass  Feeding ↑ Energy Expenditure Leptin Fat - - The ob mouse lacks leptin (Jeff Friedman Nature 1994) Fat mass S-leptin

30 Problemet med leptin: De flesta obesa har högt, och inte lågt, leptin i blodet. Deras hjärnor är leptinokänsliga. ↑↑ matintag  förbränning ↑ Leptin ↑Fett -

31 Leptin signal for fasting - not overfeeding. Jeff Flier high low Serum Leptin Level Leptin Action Decreased appetite Increased thermogenesis Increased appetite Decreased thermogenesis B A D C Ideal Reality

32 Fasting adaptation when  leptin works OK (”to ration”) Severe hunger Decreased energy burning (  TRH,  (S) ) Diabetogenic effect  leptin   glucose uptake in muscle. (Like ↑ glucagon etc) Stimulated ACTH - Cortisol axis Decreased growth Despite ↑ GH. Inhibited reproduction, especially in women. Suppressed immune defence Much of this via the hypothalamus Leptin effect S-leptin A B

33 Ghrelin från den tomma magsäcken ger hunger. PYY 3-36, GLP-1 från den fulla tarmen ger mättnad matintag förbränning Leptin full fettvävnad  Mättnad Fett Ghrelin tom magsäck  Hunger * PYY 3-36 * GLP-1 full tarm (Byetta, Victoza)  Mättnad (Ökat insulin) - less obesity + more obesity

34 Ventromedial hypothalamus lesion Lateral hypothalamus lesion Voracious appetite + obesity Loss of appetite + “skinnyness” Hypothalamic lesion & Feeding

35 VMH (= VMN + ARN): satiety/leanness centre LH (Lateral hypothalamus): feeding/obesity centre VMH LH - Anand & Brobeck 1950s Hunger center is “active”, Satiety center is a break, that inhibits the hunger center.

36 Sianaler från fettvävnad, tarm, magsäck reglerar mättnadscentrum som hämmar hungercentrum matintag förbränning Leptin full fettvävnad  Mättnad Ghrelin  Hunger GLP-1, PPY 3-36  Mättnad Fett Anti-fetma (mättnad) POMC- αMSH Pro-fetma (hunger) MCH - - mindre mättnad + mer mättnad

37 Summary of peripheral hormones that affects the hypothalamus regarding energy expenditure and fat mass. Modified from Schwartz & Morton, Nature 418:595, 2002 OREXIN PYY MC4R (Part of VMH) (  -MSH from POMC) Lateral hypothalamus (pro-obesity) Ventromedial Hypothalamus (anti-obesity) Gut (full) (empty) GLP-1 POMC-αMSH antiobesity MCH pro-obesity (NPY-AGRP modulates) (Orexin modulates)

38 Pro-opiomelanocortin (POMC) structure & effects of defect POMC  -MSH (Melanocyte stimulating hormone) ACTH (adrenocorticotropic hormone) β-endorphin  -MSH ACTH Primary defect Eumelanin In hair/skin in adrenal cortex

39 POMC/Melanocortin/  -MSH/ACTH gene mutation in humans. Krude et al (1998) Nature Gen 19:155   -MSH on MC1R in hair: red color (No black eumelanin – red pheomelanin dominates)   -MSH on MC4R in hypothalamus: obesity  ACTH on MC2R: Adrenal cortex hypofunction Whites have less responsive MC1R Red pheomealin w/o UV light can promote melanomas! ”Barbiedrogen” Melanotan II: Minskad vikt ”Brun utan sol” Ökad libido!

40 Melanocortin-4 Receptor (MC4R) gene and obesity in humans Mutations the most common (5%) known cause of severe obesity (BMI >35-40). SNPs common cause of moderate obesity  body growth  bone mass  muscle mass  insulin resistance (more then expected from obesity) ↓ Blood pressure (despite obesity!) (Skin and adrenal OK, unlike POMC mutation) (Martinelli C E et al. JCEM 2011;96:E181-E188) Less suppressed GH secretion if obesity is due to MC4R mutation.

41 Gene variants  changed brain function  changed fat mass.. FTO-gene MC4R gene Genes with SNPs ↔ obesity 1.FTO (DNA demethylase, 3 kg/ 2 allels, unknown mechanism. Expressed in ARC and PVN ) 2. MC4R (rec for α-MSH) Frequency of gene change Severity of obesity FTO gene SNPs MC4R gene SNPs MC4R gene mutation 1%

42  matintag  förbränning Leptin om mycket fett Fett - Hormoner I blodet Hjärnan får info om mättnad också via vagusnerven. Vagusnerven stimuleras när full mage mindre fetma + mer fetma

43 Interaction between hormones-hypothalamus and vagus-brainstem in regulation of satiety. NTS: Nucleus of the solitary tract Leptin PYY3-36 GLP-1 Ghrelin GLP-1?

44 12. Temperature regulation Afferents (Temp regulates MPOA): a) From thermal receptor skin and pharynx (TRPM8, menthol ligand). b) Infection  Neuronal (e g vagal) input to brain  fever c) If worse infection: Cytokines like IL-1 via circulation to OVLT  ↑ prostaglandin synthesis  Fever. Efferents: Signals from hypothalamus to 1.  burning: –Rapid: Shivering in skeletal muscle. – Rapid: (s)   3 receptor activity  uncoupling protein in BAT in small animals, babies and in adult humans. – Slower: TRH  TSH  T4, T3 (acting in BAT) 2.  energy dissipation too! (vasoconstriction skin, piloerction etc, mostly (S) and adrenal medulla) Preoptic area (MPOA) of anterior hypothalamus “thermostate”

45 IL-1 increases body temperature via PGE2 synthesis in OVLT  MPOA  Thermogenesis. IL-1β ↑ Cox-2 ↑mPGES EP3R PGE2 Endothelial cells In OVLT NSAID MPOA Thermo- genesis

46 Summary hypotalamus Reglerar basala kroppsfunktioner (tillsammans med hjärnstammen). Reglerar hormonfrisättning från hypofysens fram- och bak- lober. Hypothalamus är (liksom hjärnstammen) ”fett-termostat”, har hunger- och mättnads-centrum. –information från fettvävnad (mättnadshormonet leptin) –från magsäck (hungerhormonet ghrelin) –från tarmen (mättnadshormoner som GLP-1). α-MSH viktig mättnads-neuropeptid, NPY viktig hunger- neuropeptid Biorytmer regl av suprachiasmatic nucleus,  melatonin- och cortisol-rytmer Orexin från laterala hypotalamus minskar sömn och fetma, men ökar aptit, narkolepsi pga brist. Reglerar törst och urinproduktion (ADH) Reglerar tillväxt, reproduktion, förlossning, amning. Viktig för feber och beteendeförändringar vid sjukdom.

47 Instuderingsfrågor hypothalamus Nämn 8 basala funktioner som regleras av hypopthalamus (nämn två som inte regleras av hypothalamus). Redogör för vilka hormoner från hypofysens framlob som regleras av hypotalamus. Hur? Vad reglerar dessa hormoner i sin tur? Vilka två hormoner har en utpräglad dygnsrytm? På vilket regleras de hypothalamus? Redogör för orexins effekter och hur sekretionen regleras. På vilka olika sätt reglerar hypothalamus olika aspekter på reproduktion. Hur reglerar leptin fettmassan? Varför har det inte blivit något läkemedel? Viken info om energi balansen kommer till hjärnan ifrån magtarmkanalen och hur? Redogör för vilka hormoner som frisätts från hypofysen baklob samt deras effekter och reglering av frisättning. Vilken roll har hypothalamus för reglering av kroppstemperatur?


Ladda ner ppt "1 Välkommen till Endokrin- och Reproduktions-blocken."

Liknande presentationer


Google-annonser