Presentation laddar. Vänta.

Presentation laddar. Vänta.

Svensk förening för Hematologi Fortbildningsdagar Borås 2015 Gunnar Juliusson, professor överläkare Lunds Universitet Skånes Universitetssjukhus Vad nytt.

Liknande presentationer


En presentation över ämnet: "Svensk förening för Hematologi Fortbildningsdagar Borås 2015 Gunnar Juliusson, professor överläkare Lunds Universitet Skånes Universitetssjukhus Vad nytt."— Presentationens avskrift:

1 Svensk förening för Hematologi Fortbildningsdagar Borås 2015 Gunnar Juliusson, professor överläkare Lunds Universitet Skånes Universitetssjukhus Vad nytt (och gammalt) om

2 Konsultuppdrag/advisory board/betalda föreläsningar Astex, Nordmedica, Sunesis, Karyopharm, Merck Lipomed Forskningsstöd 0 Fortbildningsdagarna 30 sept-2 okt 2015 Borås

3  1958 Bertha Bouroncle, Ohio  Leukemic Reticuloendotheliosis ▪ N=26, Blood 1958;13:  1979: N=82, Blood 1979;53: ▪ Uppföljning upp till 20 år ▪ Medelöverlevnad ▪ splenektomerade 6,9 år ▪ Övriga 4,6 år ▪ Dödsorsaker ▪ Bakteriell pneumoni / sepsisn=28 ▪ Invasivsvampinfektionn=3 ▪ Infektion bakterie + svampn=2 ▪ Tuberkulosn=1 ▪ Blödningn=8 ▪ Mjältrupturn=2

4  HCL första indikation vid registrering av  Interferon alfa (Quesada 1984)  Pentostatin (deoxycoformycin) (Grever 1985)  Kladribin (2-CdA) (Piro, Beutler 1990)  Responsrat dCF/CdA (95%, CR 80%)

5  2% av leukemier, medianålder 50 år (WHO)  Sverige: 35 / år  Medianålder: 62 år  Män/Kvinnor: 4,7 / 1  Män år: incidens 1/ inv/år  Svenska lymfomregistret  primärbehandling registrerad 75/471 (16%)

6

7  Fenotyp: CD19/20/22, FMC7, CD103  IL2R (CD25), IL3R (CD123), IL6R, IFNa  Integrin/adhesionsreceptorer CD44/49de,CD11c  Cell  Sen, Aktiverad Minnes-B-cell (post-GC)  IGHV-muterad ▪ Vissa dock omuterade naiva pre-germinalcenterceller  Preferans Benmärg och Mjälte  HCL variant – annan sjukdom (WHO, SLVL)  Mer lymfocytos, mindre cytopeni, dåligt terapisvar

8  Fatigue, Anemi (<100, 70%)  Trombocytopeni (80%)  Leukopeni (<5, 65%)  Neutropeni (<1, 75%)  Monocytopeni (<0,1, 90%)  Håriga celler i blodutstryk (95%)  Splenomegali (60-70%)  Hepatomegali (40-50%)  Lymfadenopati i buk med CT (10%)  Infektion (inkl opportunist)

9  Håriga celler  medelstora  oval eller bönformad kärna, homogent kromatin  inga tydliga nukleoler  rikligt blekblå cytoplasma, ibland vakuoler  ‘håriga’ projektioner i utstryk  i biopsi fläckvis infiltration, ‘stekt ägg’

10  TRAP  B: CD20,22, stark monoklonal Ig, multipla IgH  CD11c, CD103, CD25, CD123, FMC7  Annexin A1 (på B-celler) mest specifikt  kan vara pos: cyklin D1, CD10  neg CD27, CD38, CD23  Flödescytometri (BM/blod)

11

12  10% ingen terapi initialt  Terapi om symptom / progress / cytopeni  Hb<100, ANC<1, Trc<100  Kladribin (CdA: iv, kont iv, sq)  10 mg fix dos subkutant i 3-5 dagar  en gång i veckan x 6  Pentostatin (dCF):  4 mg/kvm v 2 vecka till max svar + 2 injektioner

13  Pågående okontrollerad infektion  relevant infektionsbehandling, avvakta PA  ev. Interferon (långsamt effekt, bieffekter)  splenektomi (ej rituximab)  (GCSF ingen påvisad nytta)

14 Therapeutic algorithm for hairy cell leukaemia variant (HCL-V). T. Robak et al. Ann Oncol 2015;26:v100-v107 © The Author Published by Oxford University Press on behalf of the European Society for Medical Oncology. All rights reserved. For permissions, please

15

16

17

18

19

20  Inte tidigare än efter 4-6 månader  Benmärg?  Om CR  uppföljning utan behandling  Om (asymptomatisk) PR  a) kur #2  b) rituximab  c) uppföljning utan behandling

21  Inom (1-) 2 år från purinanalog  purinanalog + rituximab  Mer än 2 år efter purinanalog  a) samma behandling som initialt  b) byte av purinanalog  c) purinanalog + rituximab

22 Royal Marsden 2011

23 Therapeutic algorithm for relapsed and refractory classical hairy cell leukaemia (HCL). T. Robak et al. Ann Oncol 2015;26:v100-v107 © The Author Published by Oxford University Press on behalf of the European Society for Medical Oncology. All rights reserved. For permissions, please

24  Bob Kreitman, NCI, Blood 2011;117:  Omuterad IGHV  HCL17%(n=100)  HCL-variant54%(n=26)  KLL(35-50%)  Stereotypi (n=5):  IGHV4-34 D3-10, J4 (omuterad)

25  Tiacci, Falini (Perugia)  NEJM 2011;364(24):  Presidentsymposiet EHA Juni 2011  Hel-exom-sekvensering DNA (85 milj analyser)  Håriga celler och Normala celler från 47-årig man  Dx mars 2009, Hb 115, LPK 2,7 (49% HC), TPK 70  Splenomegali. Pentostatin CR efter 5 mån  BRAF, CSMD3, SLC5A1, CNTN6, OR8J1  Heterozygota mutationer verifierade Sangersekvenser

26  Proteinkinasgen som ofta är muterad vid cancer  RAS – RAF – MAPK signalväg  MAPK, mitogen activated protein kinase  Valin -> Glutamin i position 600  Melanom, papillär tyreoideacancer, colon, lunga  MAPK signalvägen dysregulerad vid HCL  ERK konstitutivt aktiverad  … Cawley …, Oncogene 2003;22:

27  47 nya fall med HCL  Mutation BRAF V600E i alla 48 fall  26/30 heterozygot, 4/30 homozygot  Sannolikt mutation i hela klonen ▪ proportionellt med andelen HC i provet ▪ Jämför KLL: typiska avvikelsen i mindre del av klon  195 fall med andra hematologiska tumörer  Ingen hade BRAF V600E  Inte heller HCL-variantform, SLVL

28  Tiacci, Falini, Blood 2011  Kvantitativ allel-specifik PCR med agaros-gel-elektrofores  HCL, n=92, alla positiva  SLVL, n=36, alla negativa  Andra spleniska lymfom, n=18, alla negativa  KLL, n=31, alla negativa  Friska kontroller, n=9, alla negativa  BRAF V600E i hematopoietiska stamceller (Chung 2015)

29  CdA/dCF +/- Mabthera  Randomiserad studie pågår NCI, inga resultat  Sviktbehandling  Immunotoxin – CD22 (NCI)  Bendamustin + Rituximab  Ibrutinib  BRAF-inhibition (vemurafenib, dabrafenib)

30 Conclusions (Bob Kreitman, NCI) : Anti-CD22 Moxetumomab pasudotox, achieves CRs in most patients with relapsed/refractory HCL. Moxetumomab pasudotox can eliminate MRD. Elimination of MRD in treated patients is associated with improved outcome. A Phase III multicenter pivotal trial in relapsed/refractory HCL is underway, for FDA approval of moxetumomab pasudotox for HCL. Rituximab combined with purine analogs can also eliminate MRD in a high proportion of patients, but with toxicity of chemotherapy.

31  Jeffrey A Jones 1, Leslie Andritsos 1, Farhad Ravandi 2, Robert J Kreitman 3, Charles Schiffer 4, Timothy Call 5, Gerard Lozansk 1, Jennifer Sexton 1, Pamela Harris 6, and Michael Grever 1  1 Ohio State University, Columbus, OH, 2 MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, 3 National Cancer Institute, Bethesda, MD, 4 Karmanos Cancer Institute, Detroit, MI, 5 Mayo Clinic, Rochester, MN, 6 Cancer Therapy Evaluation Program, National Cancer Institute, Bethesda, MD, United States  EHA 2015

32 32  Ibrutinib, orally bioavailable, covalent inhibitor of Bruton’s tyrosine kinase (BTK)  approved in relapsed mantle cell lymphoma and chronic lymphocytic leukemia with del17p or after 1 prior therapy  BTK is uniformly expressed in HCL cells  Pre-clinical data demonstrate that ibrutinib can inhibit BCR signaling and activation of CXCL12 in HCL cells

33  Histologically confirmed hairy cell leukemia (HCL) or variant hairy cell leukemia (vHCL)  For HCL:  ≥1 prior purine nucleoside analog-containing regimen, or  Relapsed or de novo disease if medically unfit for purine nucleoside analog treatment  For vHCL:  Both previously untreated and relapsed patients are eligible  Preserved end-organ function, ECOG ≤ 2  Requires therapy  Hgb <11g/dL, plts <100K/mL, ANC <1,000/mL, enlarging nodes ≥2cm  Progressive organomegaly  Progressive disease-related constitutional symptoms NCI 9268: Eligibility Criteria, Phase II Open study

34 CHARACTERISTICN = 13 Diagnosis Relapsed cHCL11 Relapsed vHCL1 Tx-naïve vHCL1 Gender Male12 Female1 Median Age (range)64 years (43-76) Prior Therapy Median prior (range)4 (1-11) Nucleoside analog12 Rituximab9 Splenectomy5

35 *cHCL patient, MRD-negative by flow, IHC **All patients with stable disease have experienced clinical benefit Response Category Best Response (n = 13) Post-Cycle 8 (n = 11) Post-Cycle 12 (n = 11) Complete Response*101 Partial Response555 Stable Disease664 Progressive Disease101  Early improvement in symptoms  Objective response deepens with continued treatment  Transient redistribution lymphocytosis observed in patients with baseline lymphocytosis (2 patients with vCHL, 1 cHCL V4-34 variant)

36 Percent Surviving Time (days) Median Follow-up = 14.5 months PFS = 69% Patients Discontinuing: 3 PD (1 vHCL, 2 cHCL) 1 SD (1 cHCL)

37

38  Registrerat för metastaserande melanom  56 tabl à 240 mg kostar ,50 SEK  =255 SEK/styck = 1 SEK/mg  8 tabl/dag = 2040 SEK/dag = 60 kSEK/månad

39 BRAF inhibition of hairy cell leukemia with low dose vemurafenib Dietrich Sascha, Andreas Pircher, Mindaugas Andrulis, Elena Ellert, Weichert, Frédéric Peyrade, Clemens-Martin Wendtner, Anita Gaehler, George A Follows, Martin JS Dyer, Thomas Elter, Robert Zeiser, Michael Herrmann, Michael Herold, Claire Dearden, Thorsten Haferlach, Martina Seiffert, Michael Hallek, Anthony D Ho, Michael Steurer and Thorsten Zenz,  manuscript submitted, personal communication

40  CR8 (38%)  PR12 (57%)  MR1 (5%) Response

41 PFS OS Time dependent endpoints

42  Diagnostik viktigt  skilj mellan klassisk HCL, variantform, SLVL  Vid behandlingsindikation  purinanalog primärterapi  oklart om fortsatt behandling vid PR  Vid tidig progress  purinanalog + CD20-antikropp  Vid refraktär sjukdom  BRAF-inhibition?? ingen långvarig effekt  kombinationer???  studier svåra pga litet patientantal

43 Internationellt samarbete Globala studier Patientregister, idag OSU, MDACC, RMH (Winnipeg, MSKCC)


Ladda ner ppt "Svensk förening för Hematologi Fortbildningsdagar Borås 2015 Gunnar Juliusson, professor överläkare Lunds Universitet Skånes Universitetssjukhus Vad nytt."

Liknande presentationer


Google-annonser