Presentation laddar. Vänta.

Presentation laddar. Vänta.

Högrisk MDS Behandling Fortbildningskurs MDS Borås 28-30 September 2015 Lars Nilsson.

Liknande presentationer


En presentation över ämnet: "Högrisk MDS Behandling Fortbildningskurs MDS Borås 28-30 September 2015 Lars Nilsson."— Presentationens avskrift:

1 Högrisk MDS Behandling Fortbildningskurs MDS Borås September 2015 Lars Nilsson

2 Behandlingsalternativ Blodtransfusioner +/- kelering och infektions- och blödningsbehandling EPO +/- G-CSF och TPO-agonister Immunsuppressiv behandling Lenalidomi Klinisk studie – Experimentell terapi Lågdos kemoterapi Epigenetisk behandling Intensiv kemoterapi Allogen stamcellstransplantation Låg risk Hög risk Prognos

3 Treatment of patients with int-2/high-risk MDS: goals and options Patients with int-2/high-risk MDS Supportive care Goals To reduce morbidity/mortality due to cytopenias To improve QoL Active therapy Goals To alter the natural history of MDS To improve survival To improve QoL To alleviate complications Transfusions Growth factors Treatment of infections HSCT Chemotherapy Intensive Low-dose Hypomethylating agents Azacitidine (EU and USA) Other agents/combinations Clinical trials QoL = quality of life EU = European Union HSCT = haematopoietic stem cell transplantation Greenberg P, et al. NCCN Guidelines on Myelodysplastic Syndromes V

4 Algoritm for högrisk MDS (IPSS) NMDSG Överväg kurativ behandling (allo-SCT) hos biologiskt yngre Överväg Vidaza Överväg kemoterapi/induktionskur hos yngre med lågrisk karyotyp Överväg lågdos kemoterapi Högkvalitativ understödjande behandling Klinisk studie

5 Högrisk MDS IPSS Int-2 (1,5-2,0) eller Hög (≥2,5) Blaster 11-20% oavsett allt annat  ≥1,5 Blaster 5-10% (0,5) + 2/3 cytopenier (0,5) + karyotyp som inte är ”good” (0,5)  ≥1,5 Blaster <5% (0) + 2/3 cytopenier (0,5) + poor karyotype (1)  1,5 Andra prognostiska faktorer: - fibros - transfusioner (WPSS) - cytogenetik (R-IPSS) - trombocytopeni (R-IPSS) - mutationer (p53, ASXL1, EZH2, etc)

6 AML-liknande induktionsbehandling CR i 40-60% (MDS and MDS/AML) Kort CR-duration (<12 månader) Ingen bevisad positiv effekt av konsolideringskurer MDS patienter (medianålder >70 years) tolererar intensiv kemoterapi dåligt 8-27% tidig mortalitet Långa sjukhusperioder/cytopenier Tillägg av G-CSF ger inte bättre resultat Ingen specifik AML regim bättre än andra Väldigt få långtidsöverlevare men de finns (yngre med ”good risk cytogenetics”)

7 MDS – kemoterapi MD Anderson, Estey Survival MDS Given Intensive Chemotherapy Aul et al, 1989 (Cancer) Non-randomized comparison Low-dose Ara-C vs Suppor- tive care

8 Cancer 2007;110: months

9 The two main components of the epigenetic code DNA methylation Methyl marks added to certain DNA bases repress gene activity. Histone modification A combination of different molecules can attach to the ’tails‘ of proteins called histones. These alter the activity of DNA wrapped around them.

10 Epigenetik (1) Förändrat genuttryck utan förändrade DNA sekvenser – ”silencing of genes” Hypermetylering av promotor-regioner Histon-metylering Histon-deacetylering RNAi

11 Epigenetik (2) Hyper- (men även hypo-) metylering vanligt vid cancer Högrisk MDS uppvisar hög grad av hypermetylering Viktiga gener hypermetylerade t ex p15, E-cadherin, HIC 5-azacytidin (Vidaza) och decitabin (Dacogen) hypometylerande Möjligen även andra mekanismer än hypometylering (cytotoxicitet, påverkan på RNA-, DNA- resp proteinsyntes) Dålig korrelation mellan klinisk effekt och hypometylering

12 Methods: DNA methylation microarray and high-density SNP array Aberrant methylation was seen in every symple, on average affecting 91 of 1505 CpG loci in early MDS 179 of 1505 CpG loci in RAEB/AML Chromosome % Patients with aberrant methylation % Patients with chromosome lesions detected by SNP or metaphase cytogenetics Jiang Y, et al. Blood 2009;113: 1315–25

13 Epigenetiska droger DNA-metyltransferas (DNMT) inhibitors - 5-azacytidin (Vidaza) - 5-aza-2-deoxycytidin (Dacogen) Histon deacetylas (HDAC) inhibitors - Vorinostat - Valproat - etc, etc, etc

14 The false nucleotide 5-Aza Cytidine 5-Azacytidine

15 Methyltransferase Inhibitor (MTI) induced DNA hypomethylation and gene activation Azacitidine or Decitabine are incorporated into DNA in lieu of cytosine residues The false nucleotide irreversibly binds and thereby inactivates DMT (trapping)  formation of newly synthesized DNA with unmethylated cytosine residues  hypomethylation and transcription of previously silenced genes DMT ACGmCGACGmCG TGCGCmTGCGCm :::::::::: ACGCGACGCG TGCGCTGCGC :::::::::: AzAz DMTDMT

16 Less methylated DNA with each cell division

17 Chromatin structure

18 DNA promotor metylering vid cancerogenesis

19 Verkningsmekanismer Vidaza Hydrea Hämmar Ribo- nucleotide reductase Dacogen

20

21 Overall Survival Probability of Remaining Event-Free Azacitidine Supportive Care p = 0.10 Median 20 months 14 months Months Silverman L, et al. Randomized Controlled Trial of Azacitidine in Patients with MDS: A Study of the CALGB J Clin Oncol :

22 Silverman LR, et al. J Clin Oncol 2002;20:2429–40 * undertaken to eliminate the confounding effect of crossover on survival analysis Probability of survival Time from 6-month landmark (months) months 14 months 11 months SC: crossed over within 6 months SC: never crossed over or crossed over after 6 months p=0.03 Azacitidine CALGB 9221: Overall survival (from a 6-month landmark)*

23 Silverman LR, et al. J Clin Oncol 2002;20:2429– Probability of remaining event free Time from randomisation (months) p= months 12 months SC Azacitidine CALGB 9221: Time to AML progression or death

24 * Higher Scores = Better Functioning ** Lower Scores = Symptom Improvement Quality of Life Impact: EORTC Fatigue, Dyspnea & Physical Functioning of Crossover Patients on Supportive Care for 4 months Prior to Crossover (N=30) Kornblith et al., Impact of Azacytidine on QOL of Patients with MDS Treated in a Randomized Phase III Trial: a CALGB Study 2002; 20: in a Randomized Phase III Trial: a CALGB StudyJ Clin Oncol 2002; 20: Reprinted with permission from the American Society of Clinical Oncology. Physical Function* p =.018 Supportive Care Crossover AZA Time (days) Fatigue ** p =.0031 Dyspnea ** p =.0003 EORTC

25 Multi-center, Randomized, parallel-group trial Patients (n=358): MDS with RAEB, RAEB-t (20-29% BM blasts) or CMML ≥10% BM blasts but WBC <13 IPSS score INT-2 or High ECOG 0-2 Therapy-related MDS excluded Primary end-point: Overall Survival (OS)

26 Azacitidine (n=179) 75 mg/m 2 /d x 7d, every 28d Conventional Care Regimens (n=179) - Best Supportive Care (n=105) - Low-dose AraC (n=49) - Standard Chemotherapy (n=25) Patient Randomization (ratio of 1:1) 24.4 mo. 15 mo. Median survival; p= year survival; p< % 26.2 % Azacitidine Survival Study Results

27 Proportion Surviving CCR AZA Difference: 9.4 months 24.4 months 15 months OS: Azacitidine vs CCR (ITT Population) Log-Rank p= HR = 0.58 [95% CI: 0.43, 0.77] HR = 0.58 [95% CI: 0.43, 0.77] Deaths: AZA = 82, CCR = 113

28 Hazard Ratio and 95% CI for Overall Survival ITT Subgroups Total - Event / N Cytopenias: 0/1 20 / / 53 WHO: RAEB-1 15 / / Favours Azacitidine Favours CCR ≥ / 258 Female 61 / / 107 FAB: RAEB 95 / / 207 RAEB-T 80 / / 123 RAEB-2 RAEB / 193 IPSS: INT-2 71 / / 146 High High 98 / / 167 Cytogenetics: Good 80 / / 167 Intermediate Intermediate 38 / / 76 Poor Poor 67 / / 100 2/3 2/3 167 / 290 Karyotype: -7/del (7q) 42 / / 57 ≥ 21% to < 31% 58 / / 99 AGE: < / / 100 LDH: ≤ 240 U/I 97 / / 208 RAEB & RAEB-T: AGE ≥ / 240 > 240 U/I 94 / / 145 ITT 195 / 358 ≥ / / 87 ≥ 11% to < 21% 98 / / 192 Male 134 / 251 BM Blasts: ≥ 5% to < 11% 34 / / 61

29 Proportion Surviving Time (months) from Randomization Hazard Ratio: 0.36 (95% CI: 0.20, 0.65, P=0.0006) # at risk AZA LDAC Overall Survival: AZA vs LDAC in the AZA-001 Trial Fenaux, Br JH 2010 Overall Survival: AZA vs LDAC in the AZA-001 Trial Fenaux, Br JH 2010 AZA LDAC

30 Overall Survival in Patients ≥75 Years : AZA vs CCR

31 Azacitidine in MDS (≥ 80 years) < 80 yrs≥ 80 yrs ORR45%34% Median OS15 mo.12.1 mo. Dose reduction (5d/4w or <75 mg/m 2 /d) 33%49%  There was no clear evidence of increased toxicity in patients over 80, except for a slight increase in risk of bleeding  Caveat: Selected population of relatively fit old persons Itzykson R, et al. Poster presentation at ASH Abstract 1773

32 Overall Survival in Patients with WHO AML (20- 30% Blasts) from AZA-001 Trial JCO, 2009

33 AZA-001 study Survival better for AZA - compared to LDAC (intensive chemotherapy to few) - compared to CCR for older (>75 år) - compared to CCR for 20-30% i.e. AML Time to AML and/or death better for AZA compared to CCR Transfusion independance more common for AZA than CCR Infections demanding iv antibiotics fewer for AZA than CCR

34 Silverman LR, et al. Oral presentation at ASH 2008, San Francisco, CA, USA Time (cycles) 48% of patients improved response to a higher IWG category with continued treatment with azacitidine Median: 4 cycles Cumulative probability Time (cycles) 50%, ≥ 2 cycles 87%, 6 cycles Range: 1–22 cycles to first response (CR, PR or HI)... to best response (after first response) AZA-001 trial: Number of cycles of azacitidine...  Prolonged treatment with 5-AZA is advantageous

35 Adapted from List AF, et al. Oral presentation at ASCO 2008, Chicago, IL, USA Time from randomisation (months) Patients surviving (%) HI PR CR CCR 71.7% 78.4% 26.2% 2-year survival rates AZA-001: Overall survival by best response

36 Konklusioner AZA-001 Första behandlingsstudie som visar överlevnadsvinst för högrisk MDS patienter - i alla åldrar - samtliga MDS subgrupper ledde fram till registreringen av Vidaza OS bättre trots låg andel CR/PR för aza (paradigmskifte) OS bättre även vid enbart HI Viktigt att fortsätta behandlingen tillräckligt länge (trots avsaknad av CR samt förekomst av cytopenier) för att kunna utvärdera behandlingen

37 Vilka kan behandlas? Symtomatiska patienter med -MDS IPSS Int-2 och high -KMML med 10-29% benmärgsblaster -MDS-AML med 20-30% benmärgsblaster -Utgör godkända indikationer

38 Vidare råd och rön 1. MDS patienter som inte omedelbart är allo-kandidater 2. Symtomatiska patienter 3. Oavsett ålder – samma effekt utan direkt ökad toxicitet 4. Njursvikt ingen kontraindikation men sannolikt högre risk för toxicitet – följes noggrant 5. Kontraindicerat vid avancerade levertumörers eller livercirrhos men lättare leverpåverkan ingen kontraindikation – följ noggrant 6. Potentiellt teratogent 7. Sannolikt få interaktioner

39 Dosering Rekommenderad dos-regim - 75 mg/m 2 sc x 7 var 28e dag Alternativa dos-regimer - inga data för högrisk MDS - data från Lyons et al, JCO 2009 (63% låg risk MDS) - 75 mg/m days - 75 mg/m days No significant difference in TI - 50 mg/m days Cytogenetik, benmärg resp OS studerades inte mg/m 2 sc x 5 var 28e dag (används ofta i Norden) - 75 mg/m 2 x 5 every 14th day (diskuterats i Frankrike)

40 Most AEs occurred during the first 2 cycles, and tended to decrease in frequency with subsequent cycles Santini et al. Eur J Haematol 2010

41 Biverkningar Myelosuppression speciellt cykel nadir vecka 3 efter behandlingstart - G-CSF som sekundär profylax (inga data) - antibiotikaprofylax kan övervägas (inga data) - enbart 14% i AZA-001 krävde dos-justeringar - ökat intervall > minskad dos - få fatala fall i CALGB 9221 (n=1) och AZA-001 (n=4) - ingen ökning av sjukhuskrävande infektioner - blödningar inte vanliga Undvik dosreduktioner eller dosuppskjutningar initialt förutsatt att allvarlig infektion eller blödning inte föreligger!

42 Lokala reaktioner Lokala reaktioner - variera lokalen - variera lokalen - noggrann injektionsteknik - noggrann injektionsteknik - loKal NSAID - loKal NSAID - intravenös behandling möjlig vid - intravenös behandling möjlig vid svåra reaktioner svåra reaktioner Nausea, kräkningar, diarré, förstoppning Nausea, kräkningar, diarré, förstoppning Oftast Grade 1-2 in severity Oftast Grade 1-2 in severity Leder inte till dosändringar Leder inte till dosändringar 5-HT3 blockare/metockopramid, loperamide, laxantia) 5-HT3 blockare/metockopramid, loperamide, laxantia) Icke-hematologiska biverkningar

43 Respons? - Långsamt verkande drog! - 90% svarar inom sex kurer (10% svarar senare) - Avsluta inte behandlingen i förtid förutsatt att inte oacceptabel toxicitet uppstår eller om det föreligger uppenbar progress - Vid oklarheter  BM-prov - hypocellulär  förläng dos-intervallen - hypercellulär  fortsätt med 4 veckors intervall

44 Behandlingsduration BM prov rekommenderas efter sex kurer - progress  avsluta behandlingen - stabil sjukdom  individualisera - respons (CR/PR/HI)  fortsätt tills progress eller toxicitet (OS vinst även för HI)  längre intervall (6-8 veckor) kan övervägas men inga data

45 Prediktiva faktorer för AZA respons Positiva Trombocyt fördubbling efter första kuren Minskning av leukemiska stam celler under beh TET2 mutationer EZH2 mutationer Minskad metylering av promotor regionen för PI- PLC beta Negativa Grad 3 fibros Cirkulerande blaster BM blaster >15% TD Tidigare behandling p53 mutationer Avvikande/komplex karyotyp BCL2L10 expression Santini V et al, Leukemia Research

46 AZA svikt AZA behandling inte kurativ, begränsad respons-duration (ofta < 2 år) – sekundär behandlingssvikt 40% icke-responders – primär behandlingssvikt Extremelt dålig överlevnad: median 5,6 månader - allo SCT (19,5 mån OS) - BSC (4 mån OS) - intensiv kemoterapi (8,9 mån OS) - experimentell behandling/studier (13,2 mån OS) ( rigosertib, clofarabine, lenalidomide, sapacitabine, decitabine, erlotinib, SGI-110, vorinostat, panobinostat) Prebet T et al, JCO 2011 Jabbour, Cancer, 2010 Santini V et al, Leukemia Research

47 Potentiella (icke-godkända) AZA-indikationer Pre allo transplantation (”bridging”) Post allo transplantation (minska relapsrisk) Låg risk MDS (AZA-MDS-001 pågår) för TD och trombocytopeni Underhåll efter CR (Nordiska MDS-studien coh SWEAML) MDS-AML med blaster >30% De novo AML hos äldre (>65 år) (Dombret et al, Blood, 2015) Sekundär MDS eller MDS-AML (post MPN) (Thepot et al, Blood, 2010) – 50% responser, 9 mån duration, OS 11 mån. ET>PV, MDS>AML

48 Pre - SCT- behandling Inga prospektiva randomiserade studier Sjukdoms status (blaster, cytogenetik) avgör relaps risken Induktionskemoterapi potentiellt toxiskt och i värsta fall omöjliggör transplantation 5-azacytidin kan vara ett alternativ 5-azacytidine Induction chemotherapy Äldre Younger Ko-morbiditet Ingen ko-morbiditet Komplex/avvikande karyotyp Normal karyotyp Cytopenier Perifera blaster Låg proliferativ Hög proliferativ Donatorsökning pågår Donator tillgänglig

49 Terapirelaterade myeloida neoplasmer t-MDS, t-AML och t-MDS-AML Sen komplikation till kemoterapi, strålning eller immunsuppressiv behandling – mediantid 4-5 år efter Utgör 10-20% av all MDS/AML/MDS-AML Medianöverlevnad 6-8 månader Högre andel avvikande karyotyp respektive ”poor” karyotyp 2 huvudtyper: - 70% alkylerar-orsakad, oftast cirka 5 år efter, kromosom 5/7 samt 17 (p53), MDS  AML. Dålig prognos. - 30% topoisomeras II hämmar-orsakad, oftast 1-3 år efter, 11q23 (MLL) avvikelser men även t(15;17), t(8;21). Bättre prognos.

50 Terapirealterade myeloida neoplasmer Terapi Generellt sämre behandlingssvar beroende på fler med ”poor” karyotyp, organskador efter tidigare behandlingar, sämre stamcellsreserv etc Allo-SCT enda kurativa behandlingen men högre toxicitet och utfall Azacytidin tänkbar mindre toxisk behandling som även kan vara bro till allo-SCT Azacytidin-respons för t-MDS 42% dvs jämförbart med de novo MDS, lite sämre för t-AML Prediktiva faktorer samma som för de novo dvs blastfrekvens, karyotyp samt då azacytidin ges som första linjens behandling

51 Framtiden Oralt Azacytidin (AZA-MDS-003-study) Alternativa dos-regimer för Azacitidine Azacytidine versus decitabine HDAC inhibitorer i kombination med Azacitidine/Decitabine Azacytidine + Lenalidomide (NMDSG10B) Rigosertib – protein kinase inhibitor SGI-110 (långverkande decitabin) TPO-agonister +/- AZA/DAC: Nplate (romiplostin) Revolade (eltrombopag)

52 Kvinna född 1945 Utbildad sjukgymnast, tillbringat stora delar av sin tid i Asien där maken arbetat, lättare depressioner. Maken nu Alzheimer. Trött sedan början av året Hb 76, vita 2,4 varav ANC 0,9 samt omogen diff med enstaka blaster, trombocyter 25, LD 11, övriga prover väs ua Transfusionsberoende av röda samt trombocyter men ganska välmående Benmärg hypercellulär med trilinjär dysplasi samt 8% blaster dvs RAEB-1 Karyotyp komplex/monosomal: 46,XX,-4,+mar[2]/46-47,idem,-5,+8,-18,+1-2mar[10]/46,XX[12] FISH 51% 5q-

53 Kvinna född 1945 IPSS (2,0) INT-2 dvs high risk WPSS (5) Very high R-IPSS (9,5) Very High Screenas för NMDSG10B-studien dvs Vidaza +/- lenalidomid Benmärgsbiopsi visar viss fibros (svåraspirerad), p53+ samt 61% CD61+ megakaryoblaster dvs AML M7 Efter diskussion i studieledning samt lokalt i Lund, blir pat inkluderad i studien baserat på utstrykspreparaten samt då intensiv kemoterapi sannolikt skulle vara av begränsat värde

54 Kvinna född 1945 Randomiserad till Vidaza + lenalidomid, tolererar beh väl, känner sig piggare redan efter en kur, transfusionsbehovet av röda minskar drastiskt, trombocyter normaliseras men fortsatt neutropen Utvärdering efter 3 kurer visar fibros grad II, p53+ men ingen formell myeloblastökning (CD61-färgning inte färdig), dysplasi Ny karyotyp visar klonal evolution 46-49,XX,-4,-5,-6,add(7)(p21),-8,-9,-10.?add(12)(q13),-18,-19,- 20,-21,+4mar[cp12]/46,XX[13] Fortsätter i studien med ökad lenalidomiddos och sökning efter obesläkatd donator pågår, mår väl


Ladda ner ppt "Högrisk MDS Behandling Fortbildningskurs MDS Borås 28-30 September 2015 Lars Nilsson."

Liknande presentationer


Google-annonser