Presentation laddar. Vänta.

Presentation laddar. Vänta.

OBS: Schema-ändring!! Föreläsningen 15/2 är flyttad till kl 8-10 samma dag (i FD5) –Adnane skakar hand med H.M. Drottningen på eftermiddagen (Barncancerfonden)!!!

Liknande presentationer


En presentation över ämnet: "OBS: Schema-ändring!! Föreläsningen 15/2 är flyttad till kl 8-10 samma dag (i FD5) –Adnane skakar hand med H.M. Drottningen på eftermiddagen (Barncancerfonden)!!!"— Presentationens avskrift:

1 OBS: Schema-ändring!! Föreläsningen 15/2 är flyttad till kl 8-10 samma dag (i FD5) –Adnane skakar hand med H.M. Drottningen på eftermiddagen (Barncancerfonden)!!!

2 CELLSIGNALERING

3 alla levande celler tar emot och skickar signaler encellig organismflercellig organism signaler till/från intracellulär signalering omgivningen förutsättning för att en fungerande organism ska utvecklas

4 INNEHÅLL Generella principer Signalsubstanser Receptortyper –Intracellulära –Jonkanalsreceptorer –G-proteinkopplade –Enzymlänkade Intracellulär signalöverföring –second messengers –MAP-kinas och JAK/STAT

5 CELLSIGNALLERING signalerande cell – signalmolekyl - receptor – målcell förändring i målcellen reglerar all cellverksamhet, inkl metabolism, rörelse, tillväxt, överlevnad, differentiering

6 tex. vid embryonalutv. signalering med membran-bundna molekyler signalering med sekreterade molekyler

7 Generella principer Varje cell svarar på ett begränsat antal signalmolekyler = ligander - receptoruppsättning Olika kombinationer av dessa signaler kan ge olika svar i samma cell - intracellulär samverkan av signalvägar - sekundära budbärare = second messengers Signalens varaktighet beror av signalsubstansens halveringstid och spridningsförmåga

8

9 Generella principer: signaleringskaskader överföring receptor till intracellulär enhet förändring till den molekylära form som kan stimulera önskat svar amplifiering förstärkning distribution till olika processer modulering välkommen vid varje delsteg

10 SIGNALSUBSTANSER Små hydrofoba molekyler NO och CO Neurotransmittorer Peptidhormoner och tillväxtfaktorer Eicosanoider (Växthormoner)

11 Små hydrofoba passerar membran binder till intracellulära receptorer steroidhormoner tyroidhormoner (sköldkörtelhormoner) vit. D3 retinoider

12 steroid- och tyroidhormoner

13 Vitamin D 3 och Retinoic Acid

14 NO syntetiseras från Arg (eNOS, iNOS) diffunderar till grannceller binder direkt till enzym i målcellen nervceller endotelceller glatta muskelceller AChcGMPNO relaxerad CO verkar på liknar sätt som NO stimulerar guanylatcyklas

15 Neurotransmittorer nervcellers signalsubstanser till nervceller eller till andra celltyper små hydrofila molekyler aktionspotential signalerar frisläppning av neurotransmittorer diffusion av neurotransmittor över synaptiska bassängen binder till membranbundna receptorer på målcellen (ofta jonkanaler – snabb effekt)

16 JONKANALLÄNKAD RECEPTOR fig resp i boken

17 Neurotransmittorer

18 PEPTIDER- binder membranreceptorer peptidhormoner –insulin, glukagon –hypofyshormoner: GH, FSH, prolaktin etc. neuropeptider –sekreteras av en del nervceller –endorfin och enkefalin samtidigt hormoner tillväxtfaktorer –EGF, NGF, PDGF –cytokiner –membranförankrade tillväxtfaktorer

19 INSULIN

20 EICOSANOIDER lipider autokrin eller parakrin signalering, binder membranreceptorer syntetiseras från arakidonsyra, kortlivade stimulerar trombocytaggregering, inflammation, kontraktion av glatt muskulatur acetylsalicylsyra (Aspirin, Treo mfl.) hämmar enzymet cyclooxygenas (syntes av prostaglandiner) – hämmar trombocyter.

21

22 RECEPTORER intracelluläramembranreceptorer –Jonkanalsreceptorer –G-proteinkopplade –Enzymlänkade

23 INTRACELLULÄRA RECEPTORER signalmolekyler: små hydrofoba molekyler passerar membran, binder receptor i cytoplasman eller i kärnan intracellulära receptorer har domains för ligandbindning, DNA-bindning, transkriptionsaktivering genregulatoriskt protein aktiveras styr transkription av RNA

24 Östrogenreceptorn

25 MEMBRANRECEPTORER

26 signalsubstanser: de som inte kan passera cellmembran –neurotransmittorer –peptidhormoner, neuropeptider, tillväxtfaktorer –eicosanoider receptorer kan även blockeras, inaktiveras eller överstimuleras av främmande substanser, tex. nikotin, valium, morfin – farmaka och toxiner snabbt svar (sekunder-minuter) ger förändrad proteinfunktion långsamt svar (minuter-timmar) ger förändring i proteinsyntes

27 JONKANALLÄNKAD RECEPTOR fig resp i boken

28 Jonkanallänkad receptor Ligand-gated ion channel neurotransmittor binder till receptorn – som är en jonkanal jonkanalen öppnas joner strömmar in i/ut ur cellen spänningen över cellmembranet ändras

29 G-PROTEINKOPPLADE RECEPTORER största gruppen ytreceptorer receptorer för bl.a. neurotransmittorer, peptider, eicosanoider sju  -helices som spänner över membranet

30 ligand binder konformationsändring intracellulärt interaktion med G- protein G-proteinet blir aktiverat G-proteinkopplade receptorer

31 G-protein en sorts 'guanine nukleotide-binding proteins' heterotrimer –  subenheter subenhet  binder en guaninnukleotid, som reglerar G-proteinets aktivitet många olika G-protein finns reglerar jonkanaler, bl.a. K+-kanaler i myokardiet aktiverar membranbundna enzymer

32 Aktivering av G-protein

33 ENZYMLÄNKADE RECEPTORER receptorn är intracellulärt ett enzym eller är associerad med ett enzym extracellulär ligandbindande domän vanligen en transmembran  -helix svar på signalen består av många steg snabba svar påverkar ex. cytoskelettet och ger bl.a. cellrörelse långsamma svar på tillväxtfaktorer, t.e.x. EGF, PDGF, NGF

34 Tyrosin-kinasreceptorer största familjen enzymlänkade receptorer 58 st hos människa fosforylerar målproteinet på tyrosin- grupper extracellulärt N-terminal ligandbindande transmembranell  -helix intracellulärt C-terminal med tyrosinkinasaktivitet

35 Dimerisering och autofosforylering

36 Downstream Signaling Molecules

37 Avstängning av signal tyrosinfosfataser som plockar bort fosfatgrupperna endocytos av hela receptorn och degradering pppppp

38 Fler enzymlänkade receptorer protein tyrosin-fosfataser Receptorassocierade proteaser protein-serin/threonin kinas guanylylcyklas ligandbindning ger cyklas-aktivitet GTP -> cGMP cGMP skickar signalen vidare i cellen

39 INTRACELLULÄR SIGNALÖVERFÖRING ligand binder receptorn Intiterar kedja av molekylära händelser receptorn förändras, ev. interagerar med enzym intracellulära budbärarmolekyler för signalen vidare –Adenylylcyklas - cAMP –Guanylylcyklas- cGMP –Fosfolipas C - inositoltrifosfat (IP3) - diacylglycerol (DAG) –PI3-kinas- fosfatidylinositoltrifosfat (PIP3) MÅl för signalöverföring är ofta: –Gentranskription –Cytoskelett organisation (form, rörelse, vidhäftning) –Metabol aktivitet –Sekretion –…

40 cAMP

41 epinephrine inducerar glykogennedbrytning epinephrin receptor G-protein adenylylcyklas cAMP protein A kinas Fosforylas-kinas glykogenfosforylas glykogennedbrytn P P P glykogensyntas hämmad syntes av glykogen (-) (+) (-) (+)

42 Fosforylering regleras av Proteinkinas A och Protein fosfatase 1

43 Cykliskt AMP-inducerad genexpression CRE = cAMP response element CREB = CRE-binding protein cAMP kan även påverka jonkanaler direkt

44 BILDNING AV DAG och IP 3 ligand binder till receptor aktivering av Fosfolipas C G-prot. kopplad receptor Phospholipase C-  proteinkinasreceptor Phospholipase C- 

45 Hydrolys av PIP 2 phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate diacylglycerol inositol 1,4,5-trisphosphate

46 DAG och IP 3 DAG IP 3 DAG och Ca2+ samverkar rekryterar och aktiverar proteinkinas C (PKC) PKC translokeras från cytoplasman till plasma- membranet PKC fosforylerar sina olika målprotein (varierar beroende på celltyp)

47 IP 3 och Ca 2+ IP 3 binder till receptorer (jonkanallänkad) på ER Jonkanaler öppnas och Ca 2+ flödar ut från ER in till cellens cytosol Ca 2+ -koncentrationen ökar Ca 2+ binder till Ca 2+ - bindande proteiner som ändrar form– (akt. enzym) inflöde av extracellulärt Ca 2+ triggas i många fall av ökad Ca 2+ -halt i cytosol

48 Calmodulin ett exempel på Ca 2+ -bindande protein som aktiverar målproteiner CaM-kinaser fosforylerar i sin tur sina målproteiner metabola enzym, jonkanaler, transkriptionsfaktorer etc. CREB fosforyleras av både CaM- kinas och protein A kinas. Här och på många andra ställen styr både cAMP- och Ca 2+ - signalvägar tillsammans

49 intracellulär Ca 2+ -koncentration en mycket viktig signal exciterbara celler: nervceller och muskelceller Sekretion, aggregering. Embryonalutvecklingen

50 Normal platelet function Ca 2+ ic GPIIb/IIIa Aggregation A. Pl A1 * vWF NO Fibrinogen - GPIb

51 MAP kinase pathway Mitogen-activated protein kinases kaskad av proteinkinaser betydelsefulla i alla eukaryota organismer styr många av cellens olika svar på signaler, tex. celltillväxt, differentiering signalerna når tillslut kärnan, där transkriptionsfaktorer fosforyleras och aktiveras Receptor – Ras – Raf – MEK – ERK - målprotein

52 Ett exempel på Ras-aktivering: via Tyrosinkinas-receptor SH-domain på Grb2 binder aktiverad receptor Grb2-SOS-komplex aktiverar Ras Ras-GTP interagerar med olika proteiner som rekryterar Raf, som aktiveras genom fosforyleringar

53 Aktivering av ERK MAP Kinases Raf – ett kinas som fosforylerar MEK – (MAP-kinas/ERK-kinas) ett kinas som fosforylerar ERK – ett kinas som fosforylerar andra kinaser, transkriptionsfaktorer etc.

54 ERK inducerar gener ERK – extracellular signal-regulated kinase aktiverar proteiner i både cytoplasman och i kärnan

55 JAK/STAT signalväg direkt signalväg mellan cellyta och kärna Cytokinreceptor JAK= Janus kinase STAT= signal transducers and activators of transcription = transkriptionsfaktorer

56 Fyra parallella intracellulära signalvägar och förbindelserna mellan dem transmembranreceptortyrosinkinasreceptor G-proteinG-proteinfosfolipas Cadaptorprotein adenylatcyklasIP 3 DAGRas-aktiverande protein cAMPCa 2+ Ras calmodulinRaf MEK A-kinasCaM-kinasC-kinasERK Genregulatoriska proteinerÖvriga målproteiner pppppp pppppp

57 SAMMANFATTNING Cellsignallering på olika avstånd och med olika signalsubstanser Signalen sätts på och stängs av, interagerar med andra signaler Signalsubstanser Receptortyper –Intracellulära –Jonkanalsreceptorer –G-proteinkopplade –Enzymlänkade Intracellulär signalöverföring –second messengers: cAMP, cGMP, IP 3, DAG, Ca 2+, PIP3 –MAP-kinas och JAK/STAT


Ladda ner ppt "OBS: Schema-ändring!! Föreläsningen 15/2 är flyttad till kl 8-10 samma dag (i FD5) –Adnane skakar hand med H.M. Drottningen på eftermiddagen (Barncancerfonden)!!!"

Liknande presentationer


Google-annonser