Presentation laddar. Vänta.

Presentation laddar. Vänta.

Antibiotika Farmakokinetik/Farmakodynamik

Liknande presentationer


En presentation över ämnet: "Antibiotika Farmakokinetik/Farmakodynamik"— Presentationens avskrift:

1 Antibiotika Farmakokinetik/Farmakodynamik
Professor Inga Odenholt Infektionskliniken, Malmö

2 Farmakokinetik Absorption Biotillgänglighet Distribution
Serum koncentration Vävnadskoncentration Proteinbindning Elimination

3 Log konc Cmax Absorption Distribution AUC= Ytan under konc. kurvan Elimination Tim

4 Biotillgänglighet Fraktionen (%) av läkemedlet som når blodbanan
I oförändrad aktiv form AUC p.o x100 AUC i.v.

5 I.V P.O AUC

6 Misförstånd 1 Höga vävnads-koncentrationer är lika med bättre antibakteriell effekt

7 Vad är en vävnad? Var finns bakterierna?

8 Extracellular fluid 20% Cells

9

10 Ceftazidime concentrtions in rabbits following 25 mg/kg i.v.
Mg/L Time (h)

11 Ceftazidime concentrtions in rabbits following 25 mg/kg i.v.
Mg/L Time (h)

12

13 Totala vävnadskoncentrationer
Har en tveksam klinisk relevans eftersom de representerar en blandning av olika koncentrationer (extra/intracellulärt)

14 Vävnadskoncentrationer
Vattenlösliga antibiotika (ß-laktam antibiotika) penetrerar enbart in i extracellulär rummet och kommer att ha en “låg” vävnadspenetration även om penetrationen till extracellulär rummet är 100%

15 Tissue concentrations
Vävnadskoncentrationer Tissue concentrations Makrolider och kinoloner som accumulerar in i cellerna kommer att ha en “hög” vävnadspenetration men är bakterien belägen I extracellulär rummet kommer den koncentrationen vara missledande

16 Missförstånd 2 Den totala koncentrationen jämförs med bakteriens MIC värde

17 Protein binding Serum Tissue fluid Bound drug Bound drug
Free (non protein bound) drug

18 Konklusion Den fria (ej proteinbundna) serum koncentrationen korrelerar väl till den koncentration som uppnås i vävnadsvätskan Det är denna koncentration som ska jämföras med bakteriens MIC värde

19 Huvudsakligen renal elimination
De flesta beta-laktam antibiotika (undantag ceftriaxone) Aminoglykosider Glykopeptid antibiotika

20 Huvudsakligen metabolism
Kloramfenikol Makrolider/azalider Klindamycin Fusidinsyra Rifampicin Nitroimidazoler Många går via P450 cytokromsystemer och har ofta interaktioer med andra läkemedel

21 Blandad elimination Ciprofloxacin Doxycyklin Trimetoprim Sulfonamider

22 Farmakodynamik

23

24 Farmakodynamiska index
MIC/MBC Avdödningskurvor Koncentrationsberoende vs. tidsberoende avdödning Postantibiotisk effekt (PAE) In vitro In vivo

25 Bakteriologiska failures (pneumokocker)vid otitis media (double tap)
Failure rate % P<0.001

26 Koncentrationsberoende vs. tidsberoende avdödning

27 Concentration dependent killing of grepafloxacin against S
Concentration dependent killing of grepafloxacin against S. pneumoniae ATCC 6306 10 9 8 7 2xMIC 4xMIC 6 8xMIC 16xMIX 32xMIC log10 cfu/ml 5 Control 4 3 2 1 h 3 6 9 12 15 18 21 24

28 Tidsberoende avdödning av penicillin mot S. pyogenes
10 9 8 7 2xMIC 4xMIC 6 8xMIC log10 cfu/ml 16xMIC 5 64xMIC Control 4 3 2 1 3 6 9 12 15 18 21 24 h

29 Koncentrationsberoende vs. tidsberoende avdödning
Generellt ß-laktam antibiotika och glykopeptider har en tidsbereonde avdödning Kinoloner och aminoglycosider har en koncentrationberoende avdödning

30 Intergration between pharmacokinetics/ pharmacodynamics (PK/PD)

31 Log konc PK/PD parametrar Cmax/MIC AUC/MIC T>MIC Cmax AUC= Ytan under konc. kurvan MIC T>MIC Tim

32 ß-laktam antibiotika Effekten beroende på T>MIC

33 Humana studier

34 Eradication of respiratory
tract pathogens in relation to the time that serum conc.stays above MIC

35 ‘Double Tap’ study: methodology
Days of treatment 1 4–5 10 17 Tympanocentesis AOM is the only established clinical model for correlating in vitro sensitivity with microbiological and clinical outcome This model can be used to: compare different drugs determine in vivo MIC breakpoints (importance of increasing resistance) Tympanocentesis is used to obtain cultures pre- and during therapy, hence the name ‘double tap’ Patients are followed up clinically for up to 17 days after start of treatment Culture

36 Relationship Between Time Above MIC90 and Bacteriologic
Cure for S. pneumoniae (pink) & H. influenzae (blue)

37 Bensylpenicillin Spektrum MIC-värden (nativa)mg/L ß-hemolytiska
streptokocker grupp A S. pneumoniae Enterokocker P. multocida Meningokocker

38 MIC gränser MIC-gränser Icke-artrelaterade MIC-gränser: 0.25/2
Artrelaterade MIC-gränser: streptokocker (0.25/0.25), pneumokocker (0.06/2), enterokocker, H. influenzae (IE)

39 I S R

40 Dosering T>MIC; MIC=0.03 mg/L MIC=0.25 mg/L MIC=4 mg/L 1g x 3 100% 50% 12.5 % 1g x 4 67% 17% 3g x 3 69% 31% 3g x 4 >100% 92% 42%

41 Ekvacillin Spektrum MIC-värden (nativa)mg/L ß-hemolytiska
streptokocker grupp A Stafylococcus aureus Koagulasnegativa stafylokocker

42

43 Dosering T>MIC; MIC=0.25 mg/L 2g x 3 25% 2g x 4 33% 2g x 6 50% 3g x 4 42% 3g x 6 63%

44 Tazocin Spektrum MIC-värden (nativa)mg/L ß-hemolytiska
streptokocker gr. A pneumokocker H. influenzae S. aureus E. faecalis 1-8 E. coli Klebsiella P. mirabilis Enterobacter spp P. aeruginosa 1-8 Acinetobacter B. fragilis

45 MIC-gränser Icke-artrelaterade MIC-gränser: 8/16
Artrelaterdae MIC-gränser: Enterobacteriacae 8/16 Pseudomonas 16/16

46 I S R

47 S R

48 Dosering T>MIC; MIC=1 mg/L T>MIC; MIC=4 mg/L T>MIC; MIC=16 mg/L 4g x 3 69% 47% 25% 4g x 4 92% 63% 33%

49 Cefotaxim Spektrum MIC-värden (nativa)mg/L
ß-hemolytiska streptokocker pneumokocker H. influenzae M. catarrhalis S. aureus E. faecalis 2->64 E. coli Klebsiella P. mirabilis Enterobacter spp Acinetobacter

50 MIC-gränser Icke-artrelaterade MIC-gränser: 1/2
Artrelaterade MIC-gränser: streptokocker, pneumokocker, H. influenzae, Enterobacteriaceae (1/2).

51 I S R

52

53 Dosering T>MIC; MIC=0.03 mg/L MIC=0,125 mg/L MIC=2 mg/L 1g x 2 100% 66% 38% 1 g x 3 >100% 48%

54 T>MIC för Kåvepenin vid olika doseringar
1g ger Cmax =10 mg/l, proteinbindning=80%, dvs 2mg/l fritt. MIC=0.03 för S. pyogenes och S. pneumoniae MIC=0.03 mg/L MIC=0.5 mg/L T>MIC 25% vid dosering 1g x 2 8 % 29% vid dosering 2g x % 38% vid dosering 1gx % 44% vid dosering 2gx % 50% vid dosering 1gx %

55 T>MIC för amoxicillin vid olika doseringar
Cmax på 8 mg/l efter 500 mg och 14 mg/l efter 750 mg. Proteinbindning=20%, halveringstid=60 min. MIC för H. influenzae=0.25 mg/l   750 mg x 2; T>MIC=38% 500 mg x 3; T>MIC= 63%

56 T>MIC för Heracillin vid olika doseringar.
MIC=0.25 mg/l för S. aureus  T1/2= 1.5 tim 500 mg ger Cmax på mg/l. Proteinbindning=95% dvs mg/l fritt  T>MIC=29% vid dosering 0.75g x 2 T>MIC=38% vid dosering 500 mg x 3 T>MIC=56% vid dosering 1g x 3

57 När kan man tänka sig kontinuerlig infusion?
Ju sjukare patient desto viktigare att T>MIC är 100% Dosering till neutropena patienter med feber Tazocin 4g x 4 Tienam/Meronem 1g x 4 Fortum 1g x 4 Maxipim 1gx 4

58 Piperacillin/tazobaktam var 6 tim eller 4 tim infusion var 8:e tim Lodise CID 2007
Patienter med APACHE score > 17 14-dagars mortaliteten var signifikant lägre hos patienter som fått kontinuerlig infusion 12.2 vs 31.6% (p=0.04)

59 Falagas et al. Metaanalys mellan kontinuerlig (extended) och korttidsinfusion
14 studier var inkluderade Mortaliteten var signifikant lägre i gruppen som fick kontinuerlig infusion RR=0.59 CI Pat med pneumoni i gruppen som fick kontinuerlig infusion hade lägre mortaliteten RR=0.50 CI

60 Antibiotika beroende av T>MIC
Penicilliner Cefalosporiner Karbapenemer Monobaktamer Makrolider Klindamycin Oxazolidinoner

61 Kinoloner och aminoglykosider
Effekten är beroende på peak/MIC och AUC/MIC

62 Humana studier

63 Maximum Peak/MIC ratio
Relationship between max. Peak/MIC ratio and the rate of clinical response for aminoglycosides Moore et.al. J Infect Dis, 1987, 155: 93 Response rate, % Maximum Peak/MIC ratio

64 Aminoglycosides: Pharmacodynamics in vivo Gram-negative bacteraemia Moore et.al. J Infect Dis 149: 443, 1984 P < 0.01

65 Relationship Between 24-Hr AUC/MIC and Efficacy of Ciprofloxacin in 64 Patients with Serious Bacterial Infections

66 Antibiotika beroende på AUC/MIC eller peak/MIC
Kinoloner Aminoglykosider Azitromycin time-dependent killing+ Tetracykliner Vancomycin lång PAE (PA SME) Ketolider Streptograminer Glykocylcykliner

67 Thank you for your attention


Ladda ner ppt "Antibiotika Farmakokinetik/Farmakodynamik"

Liknande presentationer


Google-annonser