Binjurebarkens farmakologi

En presentation över ämnet: "Binjurebarkens farmakologi"— Presentationens avskrift:

1 Binjurebarkens farmakologi
Caroline Wass Institute of Neuroscience and Physiology Section of Pharmacology Sahlgrenska Academy University of Göteborg

2 Binjurebarken Zona glomerulosa Zona fasciculata
aldosterone: mineralkortikoid Zona fasciculata - kortisol & kortison: glukokortikoid Zona reticularis - androgen: könssteroid

3 HPA-axeln Hypothalamus-hypofys-binjurebarks axeln
Hypotalamus – corticotrophin releasing hormone (CRH) Hypofysen – corticoptrophin (adrenocorticotrophic hormone (ACTH) Binjurebark – glukokortikoider, mineralokortikoid (RAAS)

4 Syntes av kortikosterioder
Rang, Dale & Ritter 2003

5 Kortikosteroider Aktiviteten av kortikosteroider beror på en hydroxylgrupp på kol-11. De vanliga kortikosteroiderna, kortison and prednison, är inaktiva tills de är omvandlade tills sina motsvarande 11-hydroxyl föreningar kortisol and prednisolon.

6 Verkningsmekanism Rang, Dale & Ritter 2003

7 CBG S cellmembran nukleus

8 CBG S cellmembran nukleus

9 cellmembran S R nukleus

10 cellmembran S R nukleus

11 cellmembran S R nukleus

12 cellmembran S R protein nukleus

13 cellmembran S R protein nukleus

14 Indiktaioner på GK behandling
Antiinflammatorisk & immunosuppressiv behandling vid Astma Infl tarmsjukdomar Allergisk rinit Eksem Allvarliga allergiska läkemedelsreaktioner Rheumatoid arthrit Organtransplantationer Vid vissa cancerformer Hodgkin’s sjukdom, akut lymfatisk leukemi Substitutionsterapi vid binjurebarksinsufficiens

15 Effekter av GK Regulatoriska: negativ feedback på hypofys och hypothalamus Metabola: a) minskat cellulärt upptag av glukos, samt ökad glukoneogenesis (hyperglukemi) b) proteinkatabolism och minskad syntes c) ökad lipolys d) hämning av vitamin D3-medierad induktion av osteocalcingenen i osteoblaster Antiinflammatoriska och immunosuppressiva effekter

16 Inflammation Medfödda immunförsvaret - första försvaret
Förvärvade immunförsvaret - andra gardet

17 Medfödda reaktionen Vaskulära effekter; Permeabilitetsökning,
Antigen presenterade cell Toll receptor TNF IL-1 Vaskulära effekter; Permeabilitetsökning, Vasodilatation Komplementsystemet Cellmedierade effekter; Diverse celler (neutrofiler, monocyter, lymfocyter Endotelceller, mastceller, makrofager) ger Prostaglandiner Bradykininer Histamin NO Cytokiner M fl NF-KB + IKB NF-KB IKB Glukokortikosteroider

18 Medfödda reaktionen: effekter av GK behandling
Kortikosteroids hämmar fosfolipaskaskaden: Ökar syntes och frisättning av lipocortin-1 (fosfolipase A2-inhibitoriskt glykoprotein; kallas även annexin) Inducerar Ik-B produktion – binder Nf-kB Minskar cytokinproduktion Minskar histaminfrisättning

19 Förvärvad reaktion B-lymfocyt Th2 Antigen presenterande cell ab IL-4
ThP Th2 Th1 B-lymfocyt ab Sensitiserad T-lymfocyt Cytokiner (IL-2, IFN) IL-2 IL-4 Glukokortikosteroider Makrofager Cytotoxiska T-celler

20 Förvärvad reaktion: effekter av GK behandling
Hämmar gener som kodar för cytokiner som tex IL-2, detta leder till lägre proliferation av T-celler. GK hämmar humorala immunsvaret genom att minska B-cellernas uttryck av IL-2, vilket resulterar i minskad B-cells expansion samt syntes av antikroppar.

21 Antiinflammatorisk vs immunosuppressiv effekt
Immunosuppressiva medel inhiberar cell- eller humoral-medierade immunsvar (förvärvad reaktion) Antiinflammatoriska medel motverkar ickespecifika inflammatoriska celler såsom makrofager, neutrofiler, basofiler och mastceller (medfödda reaktioner) Kortikosteroider har både antiinflammatorisk och immunosuppressiv effekt

22 Binjurebarkens sjukdomar
Binjurebarksinsufficiens - primär: Addisons sjukdom - sekundär Cushings syndrome: hyperkortisonism Conns syndrome: hyperaldosteronism Adrenogenitalt syndrome: överproduktion av androgener

23 Primär vs Sekundär binjureinsufficiens:
Primär: Addisons sjukdom - Incidens 6/106 invånare/ år - Debuterar i års åldern - 80% autoimmun process (tex adrenalit) - Andra orsaker tex blödningar, tuberkulos, metastaser Sekundär: - Endogena ACTH produktionen är hämmad pga GK behandling eller hypofystumör - Aldosteron nivåerna är inte påtagligt påverkade eftersom dessa styrs av renin-angiotensin systemet Kongenital: - genetiskt uppkommen sjukdom där biosyntesen av kortikosteroider inte fungerar pga enzym dysfunktion

24 Binjurebarksinsufficiens: Symptom
>90% av binjurebarken är ur funktion då kliniska symptom uppträder Svaghet, trötthet, anorexi och viktnedgång Hyperpigmentering Hypotoni och ortostatiska problem GI symptom Salthunger och hypoglukemi Amenorré Akut binjurebarkssvikt är livshotande! Patient m påtagligt nedsatt allmäntillstånd utan uppenbar diagnos som uppvisar hypotoni/ incipient cirkulatorisk shock Även illamående, kräkningar, takykardi, feber, buksymptom, förvirring och desorientering

25 Binjurebarks insufficiens: Diagnostik
Vid stark misstanke om akut tillstånd skall behandling sättas in omgående efter provtagning (innan provsvar kommer) Synachten test: låg dos syntetsikt ACTH ges iv, serumprover före och efter stimuleringen. Serumkortisol värde tas på morgonen (fastande mage). Skilja primär- ifrån sekundär binjurebarkssvikt: - primär svikt: ACTH nivåerna förhöjda - sekundär svikt: långvarig (timmar-dagar) ACTH stimulering väcker binjurebarken till liv och ger normala serum-kortisol nivåer.

26 Binjurebarksinsufficiens: Behandling
Akut kris: Hydrokortison iv och sedan dropp/ fortssatt iv + koksalt och glukos parenteralt, successiv nedtrappning, peroral underhållningsdos m tillägg av minrealkortikoid. Primär och sekundär: Substitutionsterapi av GK: hydrokortison mg/dag till vuxna uppdelat på 2-3 doser. Vid primär svikt tillägg av mineralkortikoid, fludrokortison 0,05-0,1 (-0,2) mg på morgonen.

27 Cushings syndrom Beror på förhöjd kortisolproduktion eller långvarig GK behandling - hypofysademon - ektopisk ACTH-produktion - binjurebarkadenom 3-4 individer/106/år ACTH beroende: - Mb Cushing: ACTH producerande hypofysadenom - ektopisk ACTH/CRH produktion ACTH oberoende: - kortisolproducerande binjurebarkadenom

28 Cushings syndrome: Symptom
Inga enskilt specifika symptom Symptomen utvecklas och förvärras successivt Cyklisk aktivitet i grundsjukdmen Hypertoni, stroke, hjärtsvikt Gonaddysfunktion, nedsatt libido Diabetes mellitus hos 10% Osteoporos Hypokalemi & metabolisk alkalos Hirtuism Amenorré Menatala symptom: eufori, rastlöshet, depression, psykos Muskelatrofi

29 Cushing syndrom: Diagnostik
Screeningtest: kortisol i dygnsmängd urin Dexametasonhämnings test: dexametason ges på kvällen och kortisolnivåer i serum mäts morgonen efter. Vid binjurebarkadenom: låga cirkulerande ACTH nivåer Hypofysadenom: höga halter ACTH Pseudo-Cushingsyndrom: måttlig hyperkortisolism vid depression, kronisk alkoholism/abstinens, anorexia neurosa och bulimi.

30 Cushing syndrom: Behandling
Operation och strålning av tumörer Bilateral adrenalectomi följd av substitutionsterapi Steroidsynteshämmare tex ketakonazol ACTH inhibitorer

31 Steroidsynteshämmare
ex på hämmare av binjurebarksfrisättning: Mitotane: verkningsmekanismen är oklar men relativt selektiv för adrenokortikala celler. Leder till snabb sänkning av adrenokortikoidsteroider och metaboliter i blod och urin vid Cushings syndrom. Dagliga perorala doser under minst 3 månaders tid. Aminoglutethimide: inhiberar P450scc hämning av biosyntesen av alla fysiologiska steroider, samt P45011β och aromatase (konverterar androgener till östrogener). Indikation: överproduktion av kortisol pga ektopisk ACHT produktion och autonoma binjuretumörer. BV: binjureinsufficiens, mineralkortikoid brist, GI besvär och neurologiska effekter. Ketoconazole: anti-fungal substans men i högre doser hämmar den binjure och gonad steroidgenesen pga hämmande effekt på P45017α och P450scc. Indikation: Cushings syndrom. BV: leverpåverkan. Kontraindikation: Anti-histamin.

32 Syntes av kortikosterioder
Rang, Dale & Ritter 2003

33 Steroidsynteshämmare:
Metyrapone: hämmar P450 enzym Trilostan: hämmar omvandlingen av pregnonelone till progestseron: minskar kortisol och aldosterone

34 Syntes av kortikosterioder
Rang, Dale & Ritter 2003

35 Conns syndrome: Primär hyperaldosteronism
Ökad aldosterone produktion, vanligaste orsakerna är - Aldosteroneproducerande adenom - Idiopatisk hyperaldosteronism - Primär adrenokortikal hyperplasi

36 Conns syndrome: Symptom
Hypertoni Hypokalemi Metabol alkalos Ospecifika symptom: trötthet, svaghet, nokturi, huvudvärk etc Diagnostik: kvotbestämning av aldosterone och renin i plasma, mkt låga renin nivåer.

37 Conns syndrom: Behandling
Beronde på typ av Conns användes Unilateral adrenalektomi - reduktion av blodtryck och normalisering av kaliumnivåerna Kaliumsparande diuretika: spironolakton - vid idiopatisk hyperaldosteronism, kan kombineras m ACE-hämmare vid behov Små doser dexametason - hämmar aldosteroneproduktionen

38 Farmakologiska preparat
Läkemedelsboken 2005/06, Apoteket

39 Biverkningar Minskat infektionssvar Hämning av endogen GK syntes
Metabola effekter Iatrogent Cushings syndrom Tillväxthämning hos barn Osteoporos Eufori Katarakt Oral svampinfektion Magsår? M fl

40 Farmakokinetik Absorption: perorala GK absorberas inom 30 minuter. Snabba höga doser uppnås m iv admin av mer vattenlösliga estrar. Små skillnader i struktur förändrar absorptionshastigeheten, tillslags- och verkningstid. Lokal admin kan få systemisk effekt vid hög exponering. Transport: kortisol och syntetiska analoger binder till CBG och albumin i blodet, 90 % bundet. CBG har hög affinitet för kortisol och analoger men lägre för aldosterone och låg total bindningsgrad. Albumin har lägre affinitet för GK men högra bindningsgrad. Utsöndring: Generell metabolism av steroider sker genom tillförsel av en syre eller väte atom, konjugering till mer vattenlösligsubstans, sker i både lever och njure, utsöndring via njurarna.

41 Behandlingsprinciper
Administreras IV, IM, eller oralt Kortvarig (<1 vecka) behandling, vid kris, med hög dos GK ger inga allvarliga bv. Trial and error: individuella variationer Kristillstånd: hög dos initialt, ev iv dos, dubblas eller tripplas om ej har effekt tills situationen är under kontroll, kontrollerad nedtrappning. Mindre allvarliga tillstånd: initial låg dos m ev upptrappning Lokal behandling: - eftersträvas istället för systemisk behandling, ger dock bv på lång sikt, varierande absorption. Systemisk behandling: - antiinflammatorisk behandling: preparat m låg MK aktivitet och kort halveringstid tex Prednisolon.

42 Litteratur Pharmacology 5th ed, Rang, Dale & Ritter, 2003 sid: The Pharmacological Basis of therapephtics 9th ed, Goodman & Gillman, 1996. Läkemedelsboken 2005/06, Apoteket