Presentation laddar. Vänta.

Presentation laddar. Vänta.

In vitro screening In vivo screening Toxikologi, Farmakokinetik Klinisk Fas I-IV Modern läkemedelsforskning Clas Sonesson Carlsson Research Läkemedelskemiska.

Liknande presentationer


En presentation över ämnet: "In vitro screening In vivo screening Toxikologi, Farmakokinetik Klinisk Fas I-IV Modern läkemedelsforskning Clas Sonesson Carlsson Research Läkemedelskemiska."— Presentationens avskrift:

1 In vitro screening In vivo screening Toxikologi, Farmakokinetik Klinisk Fas I-IV Modern läkemedelsforskning Clas Sonesson Carlsson Research Läkemedelskemiska Avd.. Intern konkurrens Extern konkurrens Management Allmän opinion, politik

2 LäkemedelskemiMedicinal Chemistry Biomedicinal Chemistry )( Medicinsk kemi Farmakologi Läkemedelskemi Molekulär och cellulär farmakologi Systemisk farmakologi Klinisk farmakologi Vad är läkemedelskemi? Kristallografi, Spektroskopi Biokemi Organisk kemi Läkemedelskemi Farmakologi Molekylärbiologi Immunologi Farmakokinetik Toxikilogi Fysikalisk kemi Oorganisk kemi Analytisk kemi Matematik,Statistik Datorvetenskap

3 Arbetshypotes Måldefinition Identifiering av kemiska ledtrådar Identifiering av kandidatsubstans Kemisk, farmakologisk och toxikologisk karaktärisering Kliniska prövningar Fas IV GODKÄNNANDE Kliniska prövningar Fas I-III år Klinik Preklinik Fas 4 Fas 3 Fas 2 Fas 1

4 Preklinisk Fas 1 Arbetshypotes Måldefinition Medicinska behov Vetenskapliga möjligheter Klassiska sjukdomar “Nya” sjukdomar “Nygamla” sjukdomar Biverkningar Nya teorier och upptäckter Nya tekniker Nya konkurrent- läkemedel Litteraturstudier Screeningmodeller? Lagerkemikalier? “Cost-Benefit”?

5 Identifiering av kemiska ledtrådar Slumpen “High throughput screening” “Combinatorial Chemistry” Analys av molekylära igenkännings- ställen (receptorer etc.) Kända läkemedel eller farmakologiska verktyg Naturprodukter ex. antibiotika efedrin etc. Endogena substanser ex. neurotransmittorer hormoner etc. Preklinisk Fas 2 Kemiska modifieringar

6 Naturprodukter Pilbarksextrakt Mögelsvamp Salicin Effektivitet mot reumatisk feber visad 1874 Salicylsyra Metabolit av salicin Febernedsättande Acetylsalicylsyra PenicillinAmpicillin Kemiska ledtrådar Opiumvallmo Papaverin Spasmolytisk verkan Verapamil Kalciumflödeshämmare Antiangina

7 Endogena substanser Adrenalin ­1900 Isoprenalin 1930-talet SerotoninSumatriptan Antimigrän EstradiolHexoestrol Lika potent som Estradiol Tamoxifen Antiöstrogen Bröstcancerterapi Propranolol 1960 talet Kemiska ledtrådar

8 Kända läkemedel Iproniacid. Antituberkulosmedel som gav höjt stämningsläge hos patienter Phenelzine MAO-hämmare Clozapine Antipsykotikum Olanzapine Konkurrerande antipsykotikum Kemiska ledtrådar

9 Analys av molekylära igenkänningsställen “Receptor mapping” Nyckel-Nyckelhålsprincipen (receptorproteiner, enzymer) Bestämning av aminosyrasekvens hos målproteinet, följt av molekylmekaniska beräkningar. (receptorproteiner, enzymer) Isolering av målproteinet och strukturbestämning genom röntgendiffraktion. (Hittills nästan enbart enzymer) Sökande efter minsta gemensamma nämnare hos substanser som binder och strukturellt närliggande substanser som inte binder. Övertänkta modifieringar av “nycklarna/substanserna” ger en schematisk bild av bindningsstället. Ger en något osäker bild av tertiärstrukturen och således flera möjliga bilder av bindningsstället. Ger en förhållandevis säker bild av tertiärstrukturen och således en “säker” bild av bindningsstället. Kemiska ledtrådar

10 Slumpen Penicilliner Fleming upptäcker 1928 mögelsvamp- stam som producerar ett antibakteriellt medel. Penicillin isoleras 1938 av Florey och Chain Penicillins struktur avslöjas av Hodgkins 1945 Lokalanestetika Modifieringar Isogramine (Erdtman 1935) Renframställning av kokain från kokablad (Niemann 1860) Tungspetstest Kokain strukturbestäms (Willstätter 1895) Prokain (Einhorn 1908)Lidokain (Löfgren 1946) Kemiska ledtrådar Tungspetstest

11 Kombinatorisk kemi och “High throughput screening” Klassisk syntes A BC Kombinatorisk syntes+ A1 B1 C1 A2 B1 C1 A1 B2 C1 A2 B2 C1 A1 B1 C2 A2 B1 C2 A1 B2 C2 A2 B2 C2 ABCABC ABAB + Kombinatoriskt bibliotek A1 A2B1 B2 C1 C2 A1 B1 A2 B1 A1 B2 A2 B2 High throughput screening Kemiska ledtrådar Kemisk ledtråd

12 Hänsynstaganden vid optimering kemisk ledtråd Önskad verkan Bieffekter Upptag Farmakokinetik Farmakodynamik Metabolism Toxikologi Patent

13 Kemisk ledtråd Kemiska modifieringar Identifiering av kandidatsubstans (CD) Utvärdering av Struktur/ aktivitets- samband Utökad farmakologisk karaktärisering, Preliminär toxikologi Initiala aktivitets- tester,screening, patentarbete Preklinisk Fas 3 och 4 Klinik Preklinik pK i (Calculated) pK i (Observed) Förberedelse inför kliniska studier IND (Investigational New Drug)

14 Jonbindande och syra-bas egenskaper, hydrofilicitet Kemiska modifieringar Karaktärisering av kemisk ledtråd, identifiering av essentiella funktionella grupper N H NH 2 HO Vätebindande egenskaper Lipofilicitet Flexibilitet Storlek Form

15 Kemiska modifieringar Hypotetiskt fall, bindning till subtyp x av serotonin receptorerna Flexibilitet, konformationer Rigidifiering Förändrad lipofilicitet Förändrad volym och form Förändrade syra-bas egenskaper Finjustering av substituenter

16 Initiala aktivitetstester In vitro In VivoBiokemiska mätningar Probeteknik (kroppstemp, mikrodialys etc.) EEG, EKG Receptorbindningsstudier (neuro- receptorer, hormonreceptorer) Enzymaktivitetstester Utökade tester In vitro In Vivo Mer sofistikerade bindningsstudier (effektorsvar etc.) Beteendemodeller Toxikologi Farmakokinetik

17 Utvärdering av struktur-aktivitetssamband Preparation av en homolog serie av föreningar med stort spann av den sökta aktiviteten Beräkning eller mätning av fysikokemiska variabler Mätning av biologiskt svar Prediktiv Modell pK i (Calculated) pK i (Observed) X-variabler YY’ Statistisk utvärdering Prediktion Framställning av predikterad struktur

18 Urvalskriterier för CD (Candidate drug) Biologisk aktivitet Farmakokinetik Toxikologi Framställningsmetoder Patentskydd Tillräckligt potent? För potent? Bieffekter? Oralt tillgänglig? Metaboliter? Akut toxicitet Terapeutisk bredd? Mutagenicitet? Är strukturen möjlig att framställa industriellt? Är substansklassen patentskyddad? Är användandet av substansen för just denna indikation patentskyddad? Hur länge finns patentskyddet?

19 Åtgärder efter val av CD, Förberedelse inför kliniska prövningar Storskalig syntes Säkerhetsutvärdering Nogrann metabolismutvärdering Formulering Utvidgad farmakologi Kemisk karaktärisering Renhetskontroll Stabilitetstester (värme, ljus, kemisk) Toxikologitester på fler djurslag Kroniska försök Mutagenicitet Beredningar tablettering Farmakologiska och toxikologiska tester av metaboliter Farmakologiska försök på fler djurslag. Kroniska försök IND (Investigational New Drug) KLINIK


Ladda ner ppt "In vitro screening In vivo screening Toxikologi, Farmakokinetik Klinisk Fas I-IV Modern läkemedelsforskning Clas Sonesson Carlsson Research Läkemedelskemiska."

Liknande presentationer


Google-annonser