Presentation laddar. Vänta.

Presentation laddar. Vänta.

Analgetika Gunnar Tobin Avd för farmakologi Göteborgs Universitet.

Liknande presentationer


En presentation över ämnet: "Analgetika Gunnar Tobin Avd för farmakologi Göteborgs Universitet."— Presentationens avskrift:

1 Analgetika Gunnar Tobin Avd för farmakologi Göteborgs Universitet

2 Indelning Nociceptiv smärta (”vanlig” smärta) Neurogen smärta Psykogen Idiopatisk

3 Vad är nociceptiv smärta? VävnadsskadaVävnadsskada NervtransmissionNervtransmission Bearbetning av impulsBearbetning av impuls PsykePsyke

4 Inflammation

5 Bildning av “smärtmediatorer”

6 Cyclooxygenas (COX)-1 and -2 syntesvägar. Prostaglandiner(PG) bildas genom specifik ökning av isomerases bildade av COX produkten PGH2. Verkar via G-proteinkopplade receptorer. Förkortningar: IP, prostacyclin receptor; TP, thromboxane receptor; DP, PGD2 receptor, EP, PGE2 receptor, FP, PGF2α receptor.

7 Cyklooxygenas 1 Enzym som produceras i de flesta vävnader Enzym som medierar bildning av prostaglandiner i bl a gastrointestinal- kanalen Viktigt enzym för magslemhinnans barriärfunktion Viktig för trombocyternas funktion

8 Cyklooxygenas 2 Bildas vid inflammation

9 Cyclooxygenase 3 (1b?) Enzym som troligen är “splicat” från COX-1-genen Beskrivet i cortex och spinalt Dock ej i hypothalamus

10 Prostaglandiner Sänker tröskelvärdet för nociceptorerna (smärtreceptorer)  mer lättaktiverade nociceptorer Ökar andra ämnens smärtproducerande effekt Vasodilatation (kärlvidgning) och ödem (svullnad genom ansamling av vätska i vävnader) Höjer kroppstemperaturen

11 Nociception Skadligt stimulus ÖverföringVidareledning Transmission primärt sensoriskt neuron centralt neuron Modulering

12 Nociception VR1 ASIC TRPV3 B1/B2 DRASIC/mDEG Värme H + BradykininMekaniskKyla generator potential aktionspotential COX-2 okänslig

13 Transmission Afferent-central terminal Glutamat Sub P Aktivitet NK1 mGluR NMDA AMPA VGCC GABA A AdensosinOpiat Dorsalhornsneuron COX-2 okänslig

14 Smärta

15 Inflammation

16 Feber

17 Central sensitisering pga infl Primärt sensorist neuron central terminal PGE2 EP EP/IP COX-2 Nociceptive dorsalshornsneuron Inhibitoriskt interneuron EP Glycinreceptor – COX-2 känslig

18 Indelning av analgetika Medel där den analgetiska effekten främst utövas perifert (dvs utanför CNS) t ex paracetamol och acetylsalicylsyra Medel där den analgetiska effekten främst utövas centralt (dvs i CNS) t ex morfin

19

20

21

22 Cyclooxygenase 1 is structurally very similar to cyclooxygenase 2 ibuprofin cyclooxygenase-1 dimer viewed from two perspectives heme view parallel to membrane view normal to membrane membrane phospholipid bilayer the heme is at the peroxidase site

23 NSAID Non-steroid antiinflammatory drug Hämmar COX-1 och COX-2 Effekter: Analgetisk effekt Febernedsättande Antiinflammatorisk effekt Obs! Ingen infektionshämmande effekt

24 Biverkningar Biverkningar ffa pga hämning av COX-1 Biverkningar från mag- tarmkanalen Magsårsblödningar Hudbiverkningar Njurgenomblödningen kan störas

25 Kontraindikationer Ej till gravida Ej till astmatiker Ej till barn & ungdomar (under 18 år) med feber Överdosering: ändring av syra- basbalansen i kroppen

26 NSAIDs och paracetamol Salicylsyraderivat: Acetylsalicylsyra Diflunisal Pyrzolonderivat:Fenazon Anilider:Paracetamol Ättiksyraderivat:Indometacin o dyl Sulindak Diklofenak Ketorolak Aceklofenak Oxikamer:Piroxikam Tenoxikam Lornoxikam Meloxikam Propionsyraderivat: Ibuprofen Naproxen Ketoprofen Coxiber:Celecoxib Valdecoxib Parecoxib Etoricoxib Övriga:Nabumeton Glukosamin

27 Acetylsalicylsyra Acetylsalicylsyra (ASA)- klassiskt läkemedel Ex: Treo  och Magnecyl  Tillhör NSAID-preparaten ( liksom ibuprofen (Ipren  ) och diklofenak (Voltaren  ) ) Hämmar irreversibelt enzymet COX; COX1 ngt mer än COX2 Ffa perifer effekt (utanför CNS) Bättre analgetisk och antiinfl effekt än paracetamol

28 Ättiksyraderivat: Ex: indometacin, diklofenak Ex: Indomee  och Voltaren  Tillhör NSAID-preparaten Hämmar reversibelt enzymet COX Ffa perifer effekt (utanför CNS) God antiinflammatorisk effekt

29 Propionsyraderivat : Ex: ibuprofen, naproxen, ketoprofen Ex: Ipren , Naproxen  och Prodon  Tillhör NSAID-preparaten Hämmar reversibelt enzymet COX; likvärdig COX1 och 2 effekt Låg inbindning till COX – lite biverkningar

30 Indikation Reumatisk smärta Huvudvärk Tandvärk Led och muskelsmärta Feber och förkylning Menssmärtor

31 Biverkningar Biverkningar ffa pga hämning av COX-1 Biverkningar från mag-tarmkanalen Magsårsblödningar Hudbiverkningar

32 Kontraindikationer Ej till gravida Ej till astmatiker Ej till barn & ungdomar (under 18 år) med feber Överdosering: ändring av syra- basbalansen i kroppen

33 Hämmar mer specifikt COX-2 Mindre magsårsblödningar Dyra preparat Säljs som t ex Celebra  (celecoxib) och Arcoxia  (etoricoxib) Flera coxiber indragna såsom Vioxx  (rofecoxib) och Bextra  (valdecoxib) Försiktighet vid etablerad ischemisk hjärtsjukdomoch/eller cerebrovaskulär sjukdom COX - 2 hämmare - Coxiber:

34 COX 2 Vioxx ® (rofecoxib) drogs in pga något ökad risk för hjärtinfarkt och stroke vid behandling Celebra® (celecoxib) visade på en trefaldigt ökad risk för stroke, hjärtinfarkt och död

35 Blodkärlsvägg endotelcell  Ca 2+ /glattmuskel konstringerar Arakidonsyra PGH 2 Prostacyclin (PGI 2 )  cAMP/glattmuskel relaxerar Arakidonsyra PGH 2 Thromboxane (TXA 2 )  cAMP  aggregation  Ca 2+  aggregation Trombocyt COX-2 och kardiovaskulära effekter COX-2  syntes av PGI 2 COX-1  syntes av TXA 2 PGI 2  kärldilatation PGI 2  trombocytaktivering Tromboxan A 2  kärlkonstriktion Klinisk relevans osäker Möjlig orsak? The Cardiovascular Pharmacology of COX-2 Inhibition By Susanne Fries and Tilo Grosser ; Trombocyt Glatt muskel Endotelcell Blodkärlsvägg NORMAL PGI 2 TXA 2 PGI 2 TXA 2 SKADA

36 COX 2 konsensus Dosberoende risk för gastrointestinala biverkningar men mindre än konventionella NSAID Rofecoxib och celecoxib ökar risken för hypertension och kan vara förenat med en riskökning för hjärtinfarkt Bedömning av patientens riskprofil vid förskrivning av coxiberna

37 Paracetamol Säljs som t ex Panodil  och Alvedon  Analgetisk effekt Febernedsättande Huvudsakligen perifer effekt

38 Paracetamol Irriterar inte mag-tarmkanalen Påverkar inte koagulationen Fångar upp och oskadliggör fria radikaler Möjlig inverkan på syntesen på prostaglandiner/leukotriener Påverkan på värmereglerande centra i hjärnan

39 Indikation Reumatisk smärta Huvudvärk Tandvärk Led och muskelsmärta Feber och förkylning Menssmärtor

40 Överdosering av paracetamol Leversvikt Motgift: acetylcystein (po eller par) CYP Paracetamol Paracetamol-sulfat Paracetamol-glukuronid N-acetyl-bensokinonimin + glutathion Acetylcystein glutathion

41 Inbinding till COX 1 och 2 av oselektiva NSAIDs och coxiber

42 Analgetisk effekt av ibuprofen, paracetamol och placebo Tid (timmar) Smärtlindring (score 0-4) Ibuprofen 400 mg Paracetamol 1000 mg Placebo Effekten utvärderad på enkeldos vid dental postoperativ smärta (Cooper et al., J Clin Pharmacol 1989)

43 NNT för 50% smärtlindring (Acute Pain. Bandolier Extra, February http//www.jr2.ox.ac.uk/bandolier/Extraforbando/Apain.pdf) NNT

44 Pain Intensity difference (mm) Time (h) Paracetamol 2x500 mg ASA ASA + para + koffein 2x250x200x50 mg NSAIDs och paracetamol - anlagetisk potens

45 Patients with Events (Rates per 100 Patient-Years) Event Category Rofecoxib N=4047 Naproxen N=4029 Relative Risk (95% CI) Confirmed CV events 45 (1.7)19 (0.7)0.42 (0.25, 0.72) Cardiac events 28 (1.0)10 (0.4)0.36 (0.17, 0.74) Cerebrovascular events 11 (0.4) 8 (0.3)0.73 (0.29, 1.80) Peripheral vascular events 6 (0.2)1 (0.04) 0.17 (0.00, 1.37) Bekräftade trombosutlösta kardiovaskulära events Source: Data on file, MSD, 2005

46 Två gener för COX-1 och -2 kan ge ett antal konstitutiva och inducibla COX protein med överlappande funktion

47 Opioider Substanser med morfinlika effekter (naturligt förekommande och syntetiska) Morfin det klassiska läkemedlet i denna grupp Central analgetisk effekt (i CNS)

48 Areas of importance for Consciousness/Arousal A. Classical Sensory Afferents (CSA) B. Thalamus C. Ascending Reticular Arousal System (ARAS) D. Cortical Feedback

49 Centralnervösa banor

50 Ryggmärgsbanor

51 CSA RF Thalamus ARAS Ventral stream –via reticular formation Dorsal stream –via thalamus

52 Spinal Cord Touch R DRG Medulla S1 R Thalamus Brain stem Brain

53 Pain Thalamus S1 DRG R Substance P & Glutamate Spinal Cord Brain stem Brain Periaqueductal Gray (PAG)

54 Spinal Cord DRG R Periaqueductal Gray (PAG) - Opioid + GABA - Descending Analgesia Circuit Raphe System 5-HT +

55 Analgesi i ryggmärgen Substans P Postsynaptic inhibition inhibition Presynaptic - Opioid neuron HT +

56 Analgesi i ryggmärg Substans P Postsynaptic inhibition GABA neuron - 5-HT +

57 Opiodreceptorer-  - receptorn Flera subtyper finns Opioider stimulerar  -receptorer  analgesi Endorfiner agonister på dessa receptorer CNS: Receptorerna finns i hjärnan och i ryggmärgen PNS: Receptorerna finns t ex i tarmen

58 Opioideffekter Kraftig analgesi Psykiska effekter Obstipation (förstoppning) Andningsdepression (”andningshämning”)

59 Analgetika; opioider Opiater (naturliga opiumalkaloider): –Morfin, Hydromorfin, Oxikodon, Kodein Fenylpiperidinderivat: –Ketobemidon, Petidin, Fentanyl Difenylpropylaminderivat: –Dextropropoxifen Oripavinderivat: –Buprenorfin Övriga: –Tramadol

60 Svaga opioider Kodein (Kodein Recip®) Dextropropoxifen (Doloxene®) Tramadol (Tramadol®) Indikation: måttlig till svår smärta Kombineras ofta med perifert verkande analgetika Illamående, dåsighet

61 Svaga opioider - kodein Omvandlas i levern till morfin Lägre potens än morfin Potentiellt beroendeframkallande

62 Svaga opioider - dextropropoxifen Besläktat med metadon Något svagare effekt än kodein Minskad förskrivning efter narkotikaklassificering Inget alkoholintag!

63 Svaga opioider - tramadol Anses ha opioidlik effekt via opioidgruppens receptorer Även andra centrala analgetiska effekter via noradrenalin och serotonin Många besväras av muntorrhet

64 Tramadol och saliv Time (min) Day 1 Baseline Day 3 Dryness Saliva (ml/min) Götrick et al, 2004

65 Starka opioider Morfin, Ketobemidon, Buprenorfin Morfin®, Dolcontin®, Ketogan® (alt vid nedsatt njurfunktion), Temgesic® Framställd från opiumvallmon Modersubstans samt metaboliten morfin-6-glukuronid

66 Starka opioider - Morfin Effekter: analgesi, dåsighet, ångestdämpning Förändrar smärtupplevelsen och höjer smärttröskeln Indikation: Svåra smärttillstånd såsom cancersmärta, trauma

67 Biverkningar - opioider Trötthet, dåsighet, nedsatt reaktionsförmåga, illamående, kräkningar, förstoppning, pupillminskning Illamående troligen via dopamineffekt i CTZ

68 Opioider - dosering Beroendeframkallande- oftast av underordnad betydelse Andningsdepression- förekommer sällan i sjukvården Dosering- mycket individuell Toleransutveckling

69 Opioider - admininstrationsformer Per oral Rektal Parenteral Transdermal Intrathecal

70 Opioidreceptorantagonist Naloxon Blockerar effekten av morfin på opioidreceptorerna Snabb effekt Används vid överdoseringar av opioider

71 Opioider - dosering för smärtlindring Oxykodon och morfin ungefär likvärdiga Oxykodon möjligen snabbare tillslag Ju längre behandlingstid, desto mindre skillnad i dosering (Davis et al., Support Care Cancer 2003) Relativ potens

72 Medicinering Perifert verkande läkemedel Perifert + centralt verkande läkemedel (svaga opioider) Centralt verkande läkemedel (starka opioider) + basmedicinering

73 Analgesi - konsten att inte lova för mycket Total smärtfrihet inte alltid möjlig att uppnå Mål i dessa fall: Att smärtan ska vara hanterbar Smärta upplevs olika


Ladda ner ppt "Analgetika Gunnar Tobin Avd för farmakologi Göteborgs Universitet."

Liknande presentationer


Google-annonser