Presentation laddar. Vänta.

Presentation laddar. Vänta.

Relapsbehandling Cecilie Hveding Blimark Vårdenhetsöverläkare Plasmacellsteamet Hematologen Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Gbg.

Liknande presentationer


En presentation över ämnet: "Relapsbehandling Cecilie Hveding Blimark Vårdenhetsöverläkare Plasmacellsteamet Hematologen Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Gbg."— Presentationens avskrift:

1 Relapsbehandling Cecilie Hveding Blimark Vårdenhetsöverläkare Plasmacellsteamet Hematologen Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Gbg

2 MYELOM Sjukdomsförlopp Durie et al.

3 Vad är relaps olika typer av progression i sjukdomen  Relaps efter respons på behandling  Relaps inom 60 dagar efter behandling= def beh refraktär  Primärt progressiva/refraktära patienter International Myeloma Working Group Consensus Panel, International Myeloma Workshop, February 2009

4 Multipelt myelom

5 Överlevnad enligt ISS- stadium Greipp et al 2005St. OS (mån)I B2- mikro II Varken I eller II 45 III B2.mikro > Relativ överlevnad per stadium i myelomregistret

6 Tillgängliga behandlingsregimer  Talidomid-baserad behandling  Bortezomib-baserad behandling  Lenalidomide-baserad behandling  KLINISKA STUDIER!  Högdos melfalan  Cy-Dex  Bendamustin  Perorala alkylerare  CHOP  ++++

7 Relaps – Nya frågeställningar  Numera får patienterna Velcade eller Thalidomid i induktionen – Hur påverkar det valet av relapsbehandling?  Singel- eller kombinationsbehandling?  Underhållsbehandling eller behandla till platå?

8

9 Ny Högdosbehandling  Vid 1:a remission på mer än 24 månader kan man rekommendera upprepad högdosbehandling. Vid respons < 12 månader rekommenderas det inte.  Induktionsbehandling bör ges.  Allogen transplantation  Det blir alltså ett intervall på månader där ny högdosbehandling inte är självklar, utan man bör överväga andra regimer.

10 Talidomid-baserad behandling  Talidomid som singeldrog har visats ge responser på 30 % i recidiv.  Med tillägg av dexametason har man kunnat öka RR till 50%. De flesta av dessa studier har utförts innan talidomid inkorporerats i primärbehandling av myelom.  Toxiciteten medför att man sällan överstiger 200 mg och 100 mg till äldre. Risken för DVT ökar med antracyklintillägg. Patienter med tidigare DVT i sjukhistorien bör antikoaguleras i fulldos vid återbehandling med IMIDS.

11 Bortezomib-baserad behandling  Bortezomib är godkänt för behandling i recidiv och har som monoterapi visat responser på 43 % på en tungt behandlad patientgrupp och med en förlängning av OS från 23.7 till 29.8 månader jämfört med enbart dexametason. (APEX-studien).  Liksom för talidomid har dessa studier utförts innan bortezomib inkorporerats i primärbehandling av myelom men det finns  I en Nordisk Fas III studie jämfördes effekten av Talidomid+Dexametason med Bortezomib+ Dexametason till melfalanrefraktära myelom med cross-over vid relaps. RR frekvens, PFS och OS visade ingen signifikant skillnad men respons var snabbare med bortezomib+dexametason

12 Lenalidomid-baserad behandling  Lenalidomid är godkänt för behandlingen av relapserade myelom  Godkännandet baserar sig på 2 studier med Len-dex vs dex, där man fann en ORR på 60 % och en median OS kring 30 mån. I studierna gavs lenalidomid 25 mg dag 1-21 med ett tillägg av dexametason 40 mg 1gång/v. Kortison dos på 20 mg dexametason 1 gång /v har senare visat ge samma effekt men mindre toxicitet.

13 Bendamustin  Bendamustin har i dosen mg/m2 gett ORR på 36 % med EFS på 7 mån och OS på 17 månader. Toxiciteten är hematologisk, men GI-besvär förekommer. Oklart om kortisontillägg bidrar, men 100 mg prednisolon i 4 dagar är vanligt.  Kan kombineras med Rev, Thal

14 Kombinationsbehandlingar  Talidomid i kombination med alkylerare ger responser i omkring % med CR-rate på ca 20 % i FAS I/II-studier.  Len Cy Dex och bortezomib-Len-Dex (VRD) med ca 60 % ORR, OS 37 mån, bortezomib dosen reduceras då till 1,0 mg pr m2 och Len 15mg  Bortezomib i kombination med talidomid och kortison och eller antracykliner eller alkylerare kan ge ökad RR (50-80%). I en jämförande studie av kombinationen bortezomib, talidomid och dexametason (VTD) och talidomid+dexametason (TD) visade den förra högre CR  Bendamustin- bortezomib, Bendamustin-talidomid och lenalidomid+bendamustin har visat sig vältolererat.

15 Efficacy of single agents in relapsed/refractory MM RegimenPhasenCR + PRCR + nCRReference Bortezomib (APEX) %16% Richardson et al. NEJM 2005 Thalidomide* %1.6% Prince et al. Leuk Lymphoma 2007;48:46– %1.6% Glasmacher et al. Br J Haematol 2006;132:584–93 Lenalidomide %Not given Richardson et al. Blood 2005;106 (abstract 1565) 10217%4% Richardson et al. Blood 2006;108:3458–64 *Response rate measured by M-protein reduction in majority of studies

16 Efficacy of single agents in relapsed/refractory MM RegimenPhasen 1-yr survival OS (months) Reference Bortezomib (APEX) %29.8 Richardson et al. Blood 2005;106 (abstract 2547) Thalidomide %- Prince et al. Leuk Lymphoma 2007;48:46– %14 Glasmacher et al. Br J Haematol 2006;132:584–93 Lenalidomide 30 mg Lenalidomide 30 mg +/- dex (68 pts + dex) NR Richardson et al. Blood 2005;106 (abstract 1565) Richardson et al. Blood 2006;108:3458–64

17 Efficacy of combinations in relapsed/refractory MM RegimenPhasenCR + PRCR + nCRReference Bortezomib + dex 1/23267%29% (CR only) Solano et al. Haematologica 2006;91 (abstract 1210) Bortezomib + dex 3b62454%35% Mikhael et al. Blood 2006;108 (abstract 3530) Thalidomide + dex % (PR only) 0% Dimopoulos et al. Ann Oncol 2001;12:991–5 Thalidomide + dex* 27741%18% Palumbo et al. Haematologica 2001;86:399–403 Lenalidomide + dex (MM-010, MM-009) %17% Dimopoulos et al. NEJM % 13% (CR only) Weber et al. NEJM 2007 *Response rate measured by M-protein reduction

18 Revlimid ® Weber; NEJM nov 2007 Dimopoulos; NEJM nov 2007

19 Bendamustin (Ribuvact ® )  Cellgift med cladribin/fludara liknande egenskaper  Cytopeni lindrig  Ges ca 100mg pr kvadrat i 2 dgr var 4 vecka

20 Hur skall vi använda dessa nya -och dyra läkemedel ?  En cykel bortezomib: SEK  En cykel lenalidomide: SEK  En cykel pomalidomide: SEK

21 Läkemedelsbehandling vid myelomrelaps HTA-analys 2011 Sahlgrenska Gbg  Bortezomib förlängde medianöverlevnaden med 6 månader jämfört med kortisonbehandling. 1-årsöverlevnaden förbättrades med 13 % (95 % KI 7-21), (80 % i bortezomib- gruppen vs. 67 % i kortisongruppen) (GRADE **)  Lenalidomid förlängde medianöverlevnaden med 9 månader jämfört med kortisonbehandling (GRADE**)  3-års överlevnaden hos talidomid-behandlade patienter ökade med 34% (95% KI 19-49) jämfört med patienter med kortisonbehandling (60% vs. 26%) (GRADE *). Overall survival

22 HTA-analys Tid till progression (TTP) och progressionsfri överlevnad (PFS)  Median TTP förlängdes 3 månader av bortezomib och 6 månader av lenalidomid jämfört med kortisonbehandling (GRADE ***)  Median PFS förlängdes 6 mån av talidomid i en subgrupp som behandlades för första relaps (GRADE *), medan ingen signifikant effekt noterades i subgruppen med flera tidigare relapsbehandlingar.

23 Sammanfattning och slutsats HTA  Den direkta läkemedelskostnaden för konventionell cellgiftsbehandling uppskattas till kr per patient. Motsvarande beräkning för bortezomib, lenalidomid och talidomid resulterar i en uppskattad läkemedelskostnad på kr, – kr respektive – kr per patient och relaps.  Det vetenskapliga underlaget är begränsat avseende överlevnad (GRADE **) och måttligt starkt (GRADE*** ) avseende behandlingssvar. Inbördes jämförelser mellan läkemedlen saknas.  Dokumentationen avseende talidomid är mer begränsad än för de övriga två läkemedlen.  Biverkningar är vanliga och i många fall av allvarlig karaktär.  Behandlingskostnaderna för de tre läkemedlen bortezomib, lenalidomid och talidomid är höga.

24 Faktorer att ta hänsyn till när man beslutar om relapsbehandling Terapirelaterade:  Respons på och toxicitet av tidigare regimer  Iv. eller po.-behandling  Tid ASCT (sparade stamceller) Sjukdomrelaterade :  Längden på 1:a platåfas  Indolent eller aggressiv relaps Högrisk faktorer vid FISH såsom t(4:14)och/eller del 17p  Klinisk transformation med utveckling av nya sjukdomsmanifestioner: som njursvikt, skelettsjd.etc. Patientrelaterade:  Benmärgsreserv  Perifer neuropati eller annan existerande toxicitet, t.ex. DVT  Ålder, comorbiditet, ex njursvikt, hjärtsjukdom, performance status etc. Livskvalité !!

25 Biverkningar  Cytopeni – Cytostatika, Revlimid  Neuropati – Thalidomid, Velcade  Trötthet – Thalidomid, (Revlimid)  Förstoppning – Thalidomid, (Revlimid)  Tromboembolism – Thalidomid, Revlimid  Infektionsbenägenhet – ”ingen nämnd…”  Skelettpåverkan, diabetes etc - kortison

26 Possible treatment approaches for patients with relapse early in the disease course or indolent relapse. Lonial S et al. Clin Cancer Res 2011;17: ©2011 by American Association for Cancer Research Behandlingsstrategi första relaps

27 Lonial S et al. Clin Cancer Res 2011;17: ©2011 by American Association for Cancer Research

28 Relapsbehandling Strategier 1a relaps med långsamt stigande M-komponent  Sen relaps (lång första platåfas): efter > 2 år  Avvakta först, observera noga, leta efter kliniska manifestationer Börja behandling vid påverkade perifera värden/symptom: Man kan ge samma drog som vid primärbehandling om vältolererad ev ny högdos/ intermediärdos Melfalan Tidig relaps (kort första platåfas):  Som ovan, men byt behandling

29 Relapsbehandling Strategier 1a relaps med snabbt stigande M-komponent Tidigt relaps/refraktär: Vid snabb fördubbling av M-komponent el kraftfulla symptom  Börja snabbt, evt utan att vänta på symptom, byt drog, utvärdera ofta, prioritera symptomkontroll och livskvalité  Välj kombinationsbehandling, vid lång första platåfas efter högdos överväg konsolidering med ny högdos  Tidigt aggresivt återfall med snabb kinetik, överväg underhållsbehandling

30 Relaps med isolerat plasmocytom  Lokal strålbehandling  Följ pat noga, leta med bilddiagnostik efter mer  Systemisk behandling vid ny/annan sjukdomsmanifestation

31 Aggressivt relaps med stor extramedullär tumörbörda  Kräver snabb behandling  Lymfomlikn beh kan fungera, ex CHOP, Bendamustin  Hos avancerad myelom, fokus på symptomkontroll

32 Kan vi individualisera recidivbehandlingen?

33 Behandling i senare relaps/refraktär sjukdom  Upprepa framgångsrik behandling  Fokus på livskvalitet  Kombinationsbehandling  Underhåll hos pat med många upprepade relaps  Ompröva tidigt och byt preparatgrupp

34 Underhållsbehandling vid relaps Bör övervägas till  alla med tidig och/eller snabb progress  Högrisk- cytogenetik  ISS Stadium III ?

35 Paradigmeskifte i relapsbehandlingen Keats et al Blood, 2012

36 Strategi vid senare relaps Återbehandla, nya kombinationer Nya droger  Carfilzomib (proteasominhibitor)  Oprozpmib (proteasominhibitor)  Pomalidimide (immunomdulator)  Bendamustin (cellgift med fludarabinlikn egenskaper)¨  Panobinostat (HDAC inhibitor)  Temsirolimus (mTOR inhibitor =  CNTO 328 (Monoclonal antikropp mot interleukin-6)  Elotuzumab (monoclonal antikropp directed against CS1)  Perifosine (Akt inhibitor)  Vorinostat (HDAC inhibitor

37 Lenalidomide + dexamethasone vs dexamethasone (relapsed/refractory) (MM090/010) Prior THAL (n=274)No prior THAL (n=430) Len/dexDexPLen/dexDexP n ORR (%)5415< <0.001 CR (%)81< <0.001 TTP (months)95< <0.001  Significantly prolonged TTP with len/dex but less pronounced after prior thalidomide suggested cross-resistance for thalidomide and lenalidomide  Higher frequency of thrombotic events with len/dex after prior thalidomide exposure  Higher risk of neutropenia after prolonged exposure Wang et al. Blood 2008

38 Lenalidomide/dex following prior thalidomide therapy No prior exposure to thalidomide P Prior exposure to thalidomide P Len/dex (n=226) Dex (n=204) Len/dex (n=127) Dex (n=147) CR19%2.5%–7.9%1.4%– VGPR19.5%4.4%–13.4%0.7%– CR + PR64.6%27.5%< %14.3%<0.001 TTP (median)13.9 months4.7 months< months4.6 months<0.001 PFS (median)13.2 months4.7 months< months4. 6 months<0.001 OS (median)36.1 months32 months months28.7 monthsns Wang et al. Blood 2008;112:4445–4451 Len/dex is more effective than dex regardless of prior exposure to thalidomide Within group of patients treated with Len/dex: TTP and PFS were significantly shorter in patients with prior exposure to thalidomide (TTP: P=0.004, PFS: P=0.02)

39 Phase II RETRIEVE study: bortezomib retreatment after initial response Results Petrucci et al; Br J Haematol Mar;160(5): Best confirmed response Overall incidence of neuropathy: 39% –Grade 3: 9% –Grade 4: 0 61% of neuropathy events resolved or improved within median of 1.3 months 77% of grade 3 neuropathy events resolved or improved within median of 0.7 months Discontinuation due to neuropathy: 6%

40 Autologous transplantation Full dose chemotherapy Reduced dose chemotherapy <65 years65–75 years>75 years In good clinical condition normal: Cardiac Pulmonary Liver Renal function In good clinical condition normal: Cardiac Pulmonary Liver Renal function In good clinical condition normal: Cardiac Pulmonary Liver Renal function <65 years65–75 years With abnormal: Cardiac Pulmonary Liver Renal function With abnormal: Cardiac Pulmonary Liver Renal function Recommendations for adjusting therapy A Palumbo, Blood Review 2013

41 65–75 years>75 years Further dose reduction Dexamethasone weekly 40 mg20 mg10 mg Melphalan Days 1– mg/kg0.18 mg/kg0.13 mg/kg Thalidomide per day 200 mg100 mg50 mg Recommended dose reductions for thalidomide-based combinations A Palumbo, Blood Review 2013

42 Recommended dose adjustments for bortezomib- based combinations Depending on age and comorbidities (heart, lung, kidney, liver) <65 years65–75 years>75 years Bortezomib 1.3 mg/m 2 twice weekly 1.3 mg/m 2 One cycle: twice weekly Then: once weekly 1.3 mg/m 2 once weekly If a Grade 3/4 AE occurs: 1.Discontinue therapy 2.Wait for toxicity to resolve to Grade 1 3.Restart at a lower dose A Palumbo, Blood Rev 2013

43 65–75 years>75 years Further dose reduction Dexamethasone weekly 40 mg20 mg10 mg Melphalan Days 1– mg/kg0.18 mg/kg0.13 mg/kg Thalidomide per day 200 mg100 mg50 mg Recommended dose reductions for thalidomide-based combinations A Palumbo, Blood Rev 2013

44 Refraktär sjukdom hos äldre patient  Inse att alla behandlingsförsök nu enbart kommer ge korta remissioner och väg det mot fruktade biverkningar/ nedsatt livskvalité  Behandla enbart vid symptom  SD eller långsam biokemisk PD utan symptom kan vara ett ok svar på behandling i denna situationen  Man kan alltid stråla, ge kortison och blod  Glöm inte brytpunktsamtal!

45 Kortisonregimer  Med Thalidomid: sällan mer än 100 mg Deltison.  Velcade Induktion: Deltison 250 mg eller Betapred 40mg  Revlimid: 250 mg Deltison eller 40 mg Betapred 1x/v d 1-21 Dosreduktion till 100 mg Deltison vid: Vätskeretention/hjärtsvikt, >75år, flimmer, psykiska biverkningar, amyloidos


Ladda ner ppt "Relapsbehandling Cecilie Hveding Blimark Vårdenhetsöverläkare Plasmacellsteamet Hematologen Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Gbg."

Liknande presentationer


Google-annonser