Relapsbehandling Cecilie Hveding Blimark

En presentation över ämnet: "Relapsbehandling Cecilie Hveding Blimark"— Presentationens avskrift:

1 Relapsbehandling Cecilie Hveding Blimark
Vårdenhetsöverläkare Plasmacellsteamet Hematologen Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Gbg

2 MYELOM Sjukdomsförlopp
Durie et al.

3 Vad är relaps olika typer av progression i sjukdomen
Relaps efter respons på behandling Relaps inom 60 dagar efter behandling= def beh refraktär Primärt progressiva/refraktära patienter International Myeloma Working Group Consensus Panel, International Myeloma Workshop, February 2009 The final category is primary refractory, which also represents a potentially challenging group of patients who did not achieve a response following induction therapy. As with refractory disease, this category is most useful when described in the context of specific agents or combinations, and it is particularly important to distin- guish the group of patients who can have a variable course with less aggressive tempo of disease despite initial resistance.

4 Multipelt myelom ökar med stigande ålder (hälften över 70 år)
2/3 över 65, halften över 70 år vid diagnos The global population is rapidly aging, and the number of persons aged ≥ 65 years is expected to double between 2000 and 2030. Cancer types for which the highest percentage increase in incidence is expected between 2010 and 2030 are stomach (67%), liver (59%), MM (57%), prostate (55%), pancreatic (55%), bladder (54%), lung (52%), and colorectal (52%).9

5 Överlevnad enligt ISS-stadium Greipp et al 2005
Relativ överlevnad per stadium i myelomregistret St. OS (mån) I B2-mikro<3.5 och alb>35 62 II Varken I eller II 45 III B2.mikro >5.5 29 Eftersom 40 % av patienterna saknar stadieindelning enligt ISS kan det vara svårt att uttala sig säkert om överlevnadsskillnader per stadium i detta material. För de 60% som har stadie angivet är överlevnaden statistisk signfikant mellan stadierna (p<0.001). Det är också uppenbart att de patienter som ej har stadieindelats är de med sämst prognos och i nivå med prognosen för stadium III.

6 Tillgängliga behandlingsregimer
Talidomid-baserad behandling Bortezomib-baserad behandling Lenalidomide-baserad behandling KLINISKA STUDIER! Högdos melfalan Cy-Dex Bendamustin Perorala alkylerare CHOP ++++ Talidomid-baserad behandling Talidomid som singeldrog har visats ge responser på 30 % i recidiv. Med tillägg av dexametason har man kunnat öka RR till 50%.De flesta av dessa studier har utförts innan thalidomid incorporerats i primärbehandling av myelom. Toxiciteten medför att man sällan överstiger 200 mg, och 100 mg till äldre. Risken för DVT ökar med antracyklintillägg. Patienter med tidigare DVT i sjukhistorien bör antikoaguleras i fulldos vid återbehandling med IMIDS. Bortezomib-baserad behandling Bortezomib är godkänt för behandling i recidiv och har som monoterapi visat responser på 43 % på en tungt behandlad patientgrupp och med en förlängning av OS från 23.7 till 29.8 månader

7 Relaps – Nya frågeställningar
Numera får patienterna Velcade eller Thalidomid i induktionen – Hur påverkar det valet av relapsbehandling? Singel- eller kombinationsbehandling? Underhållsbehandling eller behandla till platå?

8 Inga HEAD TO HEAD studier gjorda
Val ofta på basen av strategier , tox och tid behandling en nordisk fas II med thal-dex sedan cross over till veldex eller mots vid relaps. Inga säkra data (160 pts) ORR 60%, snabbar respons med Veldex

9 Ny Högdosbehandling Vid 1:a remission på mer än 24 månader kan man rekommendera upprepad högdosbehandling. Vid respons < 12 månader rekommenderas det inte. Induktionsbehandling bör ges. Allogen transplantation Det blir alltså ett intervall på månader där ny högdosbehandling inte är självklar, utan man bör överväga andra regimer.

10 Talidomid-baserad behandling
Talidomid som singeldrog har visats ge responser på 30 % i recidiv. Med tillägg av dexametason har man kunnat öka RR till 50%. De flesta av dessa studier har utförts innan talidomid inkorporerats i primärbehandling av myelom. Toxiciteten medför att man sällan överstiger 200 mg och 100 mg till äldre. Risken för DVT ökar med antracyklintillägg. Patienter med tidigare DVT i sjukhistorien bör antikoaguleras i fulldos vid återbehandling med IMIDS.

11 Bortezomib-baserad behandling
Bortezomib är godkänt för behandling i recidiv och har som monoterapi visat responser på 43 % på en tungt behandlad patientgrupp och med en förlängning av OS från 23.7 till månader jämfört med enbart dexametason. (APEX-studien). Liksom för talidomid har dessa studier utförts innan bortezomib inkorporerats i primärbehandling av myelom men det finns I en Nordisk Fas III studie jämfördes effekten av Talidomid+Dexametason med Bortezomib+ Dexametason till melfalanrefraktära myelom med cross-over vid relaps. RR frekvens, PFS och OS visade ingen signifikant skillnad men respons var snabbare med bortezomib+dexametason

12 Lenalidomid-baserad behandling
Lenalidomid är godkänt för behandlingen av relapserade myelom Godkännandet baserar sig på 2 studier med Len-dex vs dex, där man fann en ORR på 60 % och en median OS kring 30 mån. I studierna gavs lenalidomid 25 mg dag 1-21 med ett tillägg av dexametason 40 mg 1gång/v. Kortison dos på 20 mg dexametason 1 gång /v har senare visat ge samma effekt men mindre toxicitet.

13 Bendamustin Bendamustin har i dosen mg/m2 gett ORR på 36 % med EFS på 7 mån och OS på 17 månader. Toxiciteten är hematologisk, men GI-besvär förekommer. Oklart om kortisontillägg bidrar, men 100 mg prednisolon i 4 dagar är vanligt. Kan kombineras med Rev , Thal

14 Kombinationsbehandlingar
Talidomid i kombination med alkylerare ger responser i omkring % med CR-rate på ca 20 % i FAS I/II-studier. Len Cy Dex och bortezomib-Len-Dex (VRD) med ca 60 % ORR, OS 37 mån, bortezomib dosen reduceras då till 1,0 mg pr m2 och Len 15mg Bortezomib i kombination med talidomid och kortison och eller antracykliner eller alkylerare kan ge ökad RR (50-80%). I en jämförande studie av kombinationen bortezomib, talidomid och dexametason (VTD) och talidomid+dexametason (TD) visade den förra högre CR Bendamustin- bortezomib, Bendamustin-talidomid och lenalidomid+bendamustin har visat sig vältolererat. The rationale for combination studies in relapsed or newly diag- nosed disease is two-fold. First, it is clear across most of oncology that combinations are more effective than single agents at inducing responses, and, if tolerable, durable responses. Second, exposure of malignant cells to a single agent often results in preferential overactivation of a survival pathway, one that can then be targeted using a second agent. This concept of induced pathway dependence or addiction forms the basis for many rationally based combinations in myeloma, as described later. Finally, the use of combinations should also take advantage of other potential mechanisms of action for a given single agent that can be enhanced when used in conjunction with another agent.

15 Efficacy of single agents in relapsed/refractory MM
Regimen Phase n CR + PR CR + nCR Reference Bortezomib (APEX) 3 331 43% 16% Richardson et al. NEJM 2005 Thalidomide* 2 712 28.2% 1.6% Prince et al. Leuk Lymphoma 2007;48:46–55 1629 29.4% Glasmacher et al. Br J Haematol 2006;132:584–93 Lenalidomide 222 25% Not given Richardson et al. Blood 2005;106 (abstract 1565) 102 17% 4% Blood 2006;108:3458–64 *Response rate measured by M-protein reduction in majority of studies

16 Glasmacher et al. Br J Haematol 2006;132:584–93
Efficacy of single agents in relapsed/refractory MM Regimen Phase n 1-yr survival OS (months) Reference Bortezomib (APEX) 3 331 80% 29.8 Richardson et al. Blood 2005;106 (abstract 2547) Thalidomide 2 712 63% - Prince et al. Leuk Lymphoma 2007;48:46–55 1629 59.9% 14 Glasmacher et al. Br J Haematol 2006;132:584–93 Lenalidomide 30 mg Lenalidomide 30 mg +/- dex (68 pts + dex) 222 NR Blood 2005;106 (abstract 1565) 102 28 Blood 2006;108:3458–64 Talidomid-baserad behandling Talidomid som singeldrog har visats ge responser på 30 % i recidiv. Med tillägg av dexametason har man kunnat öka RR till 50%.De flesta av dessa studier har utförts innan thalidomid incorporerats i primärbehandling av myelom. Toxiciteten medför att man sällan överstiger 200 mg, och 100 mg till äldre. Risken för DVT ökar med antracyklintillägg. Patienter med tidigare DVT i sjukhistorien bör antikoaguleras i fulldos vid återbehandling med IMIDS. Bortezomib-baserad behandling Bortezomib är godkänt för behandling i recidiv och har som monoterapi visat responser på 43 % på en tungt behandlad patientgrupp och med en förlängning av OS från 23.7 till 29.8 månader Bendamustin Bendamustin har i dosen mg/m2 gett ORR på 36 % med EFS på 7 mån och OS på 17 månader. Toxiciteten är hematologisk, men GI-besvär förekommer. Oklart om kortisontillägg bidrar, men 100 mg prednisolon i 4 dagar är vanligt.

17 Efficacy of combinations in relapsed/refractory MM
Regimen Phase n CR + PR CR + nCR Reference Bortezomib + dex 1/2 32 67% 29% (CR only) Solano et al. Haematologica 2006;91 (abstract 1210) 3b 624 54% 35% Mikhael et al. Blood 2006;108 (abstract 3530) Thalidomide 2 44 55% (PR only) 0% Dimopoulos et al. Ann Oncol 2001;12:991–5 + dex* 77 41% 18% Palumbo et al. Haematologica 2001;86:399–403 Lenalidomide + dex (MM-010, MM-009) 3 176 59% 17% Dimopoulos et al. NEJM 2007 170 13% (CR only) Weber et al. NEJM 2007 I en Nordisk Fas III studie jämfördes effekten av Thalidomid+Dexametason med Bortezomib+ Dexametason till melfalanrefraktära myelom med cross-over vid relaps. RR frekvens, PFS och OS visade ingen signifikant skillnad men respons var snabbare med bortezomib+Dex. Lenalidomid-baserad behandling Lenalidomid är godkänt för behandlingen av relapserade myelom och godkännandet baserar sig på 2 studier med LEN-dex vs dex, där man fann en ORR på 60 % och en median OS kring 30 mån. I studierna gavs lenalidomid 25 mg dag 1-21 med ett tillägg av dexametason 40 mg 1x/v. Kortison dos på 20 mg dexametason 1x /v har senare visat ge samma effekt men mindre toxicitet *Response rate measured by M-protein reduction

18 Revlimid® Weber; NEJM nov 2007 Dimopoulos; NEJM nov 2007
Resultaten från två stora randomiserade dubbel-blinda multicenterstudier av sammanlagt 704 patienter med tidigare behandlad sjukdom, majoriteten hade fått mer än en tidigare regim, ligger till grund för godkännandet. Behandling med lenalidomid i kombination med högdos dexametason jämfördes med samma dos dexametason givet som monoterapi. I båda studierna var tid till sjukdomsprogress primär effektvariabel. Effekten var övertygande med en mediantid till progress på över 11 månader med lenalidomid jämfört med knappt 5 månader utan. Hazard ratio var cirka 3 på signifikansnivån p < 0,001 i båda studierna. Även patienter som tidigare fått talidomid hade samma relativa nytta av behandlingen som

19 Bendamustin (Ribuvact® )
Cellgift med cladribin/fludara liknande egenskaper Cytopeni lindrig Ges ca 100mg pr kvadrat i 2 dgr var 4 vecka

20 Hur skall vi använda dessa nya -och dyra läkemedel ?
En cykel bortezomib: SEK En cykel lenalidomide: SEK En cykel pomalidomide: SEK

21 Läkemedelsbehandling vid myelomrelaps HTA-analys 2011 Sahlgrenska Gbg
Overall survival Bortezomib förlängde medianöverlevnaden med 6 månader jämfört med kortisonbehandling. 1-årsöverlevnaden förbättrades med 13 % (95 % KI 7-21), (80 % i bortezomib- gruppen vs. 67 % i kortisongruppen) (GRADE **) Lenalidomid förlängde medianöverlevnaden med 9 månader jämfört med kortisonbehandling (GRADE**) 3-års överlevnaden hos talidomid-behandlade patienter ökade med 34% (95% KI 19-49) jämfört med patienter med kortisonbehandling (60% vs. 26%) (GRADE *). Den systematiska litteratursökningen identifierade tio publikationer av typen kontrollerade studier. Slutsatserna och evidensgraderingen är baserade på tre randomiserade kontrollerade studier, (en med bortezomib och två med lenalidomid) och tillhörande publikationer med redovisning av olika utfall och subgruppsanalyser samt på en icke-randomiserad kohortstudie (talidomid). Studierna bedömdes ha medelhög kvalitet. Ytterligare två små kohortstudier av låg kvalitet bidrog ej till evidensgraderingen. Biverkningar är studerade i 18 fallserier

22 HTA-analys Tid till progression (TTP) och progressionsfri överlevnad (PFS) Median TTP förlängdes 3 månader av bortezomib och 6 månader av lenalidomid jämfört med kortisonbehandling (GRADE ***) Median PFS förlängdes 6 mån av talidomid i en subgrupp som behandlades för första relaps (GRADE *), medan ingen signifikant effekt noterades i subgruppen med flera tidigare relapsbehandlingar.

23 Sammanfattning och slutsats HTA
Den direkta läkemedelskostnaden för konventionell cellgiftsbehandling uppskattas till kr per patient. Motsvarande beräkning för bortezomib, lenalidomid och talidomid resulterar i en uppskattad läkemedelskostnad på kr, – kr respektive – kr per patient och relaps. Det vetenskapliga underlaget är begränsat avseende överlevnad (GRADE **) och måttligt starkt (GRADE*** ) avseende behandlingssvar. Inbördes jämförelser mellan läkemedlen saknas. Dokumentationen avseende talidomid är mer begränsad än för de övriga två läkemedlen. Biverkningar är vanliga och i många fall av allvarlig karaktär. Behandlingskostnaderna för de tre läkemedlen bortezomib, lenalidomid och talidomid är höga.

24 Faktorer att ta hänsyn till när man beslutar om relapsbehandling
Terapirelaterade: Respons på och toxicitet av tidigare regimer Iv. eller po.-behandling Tid ASCT (sparade stamceller) Sjukdomrelaterade: Längden på 1:a platåfas Indolent eller aggressiv relaps Högrisk faktorer vid FISH såsom t(4:14)och/eller del 17p Klinisk transformation med utveckling av nya sjukdomsmanifestioner: som njursvikt, skelettsjd.etc. Patientrelaterade: Benmärgsreserv Perifer neuropati eller annan existerande toxicitet, t.ex. DVT Ålder, comorbiditet, ex njursvikt, hjärtsjukdom, performance status etc. Livskvalité !!

25 Biverkningar Cytopeni – Cytostatika, Revlimid
Neuropati – Thalidomid, Velcade Trötthet – Thalidomid, (Revlimid) Förstoppning – Thalidomid, (Revlimid) Tromboembolism – Thalidomid, Revlimid Infektionsbenägenhet – ”ingen nämnd…” Skelettpåverkan, diabetes etc - kortison

26 Behandlingsstrategi första relaps
Possible treatment approaches for patients with relapse early in the disease course or indolent relapse. Behandlingsstrategi första relaps Possible treatment approaches for patients with relapse early in the disease course or indolent relapse. Lonial S et al. Clin Cancer Res 2011;17: ©2011 by American Association for Cancer Research

27 Behandlingsstrategi första relaps
Possible treatment approaches for patients with aggressive relapse or relapse late in the disease course. Lonial S et al. Clin Cancer Res 2011;17: ©2011 by American Association for Cancer Research

28 Relapsbehandling Strategier
1a relaps med långsamt stigande M-komponent Sen relaps (lång första platåfas): efter > 2 år  Avvakta först, observera noga, leta efter kliniska manifestationer Börja behandling vid påverkade perifera värden/symptom: Man kan ge samma drog som vid primärbehandling om vältolererad ev ny högdos/ intermediärdos Melfalan Tidig relaps (kort första platåfas):  Som ovan, men byt behandling 28

29 Relapsbehandling Strategier
1a relaps med snabbt stigande M-komponent Tidigt relaps/refraktär: Vid snabb fördubbling av M-komponent el kraftfulla symptom  Börja snabbt, evt utan att vänta på symptom, byt drog, utvärdera ofta, prioritera symptomkontroll och livskvalité  Välj kombinationsbehandling, vid lång första platåfas efter högdos överväg konsolidering med ny högdos  Tidigt aggresivt återfall med snabb kinetik, överväg underhållsbehandling

30 Relaps med isolerat plasmocytom
Lokal strålbehandling Följ pat noga, leta med bilddiagnostik efter mer Systemisk behandling vid ny/annan sjukdomsmanifestation

31 Aggressivt relaps med stor extramedullär tumörbörda
Kräver snabb behandling Lymfomlikn beh kan fungera, ex CHOP, Bendamustin Hos avancerad myelom, fokus på symptomkontroll

32 Kan vi individualisera recidivbehandlingen?

33 Behandling i senare relaps/refraktär sjukdom
Upprepa framgångsrik behandling Fokus på livskvalitet Kombinationsbehandling Underhåll hos pat med många upprepade relaps Ompröva tidigt och byt preparatgrupp

34 Underhållsbehandling vid relaps
Bör övervägas till alla med tidig och/eller snabb progress Högrisk- cytogenetik ISS Stadium III ?

35 Paradigmeskifte i relapsbehandlingen
Keats et al Blood, 2012

36 Strategi vid senare relaps Återbehandla, nya kombinationer Nya droger
Carfilzomib (proteasominhibitor) Oprozpmib (proteasominhibitor) Pomalidimide (immunomdulator) Bendamustin (cellgift med fludarabinlikn egenskaper)¨ Panobinostat (HDAC inhibitor) Temsirolimus (mTOR inhibitor = CNTO 328 (Monoclonal antikropp mot interleukin-6) Elotuzumab (monoclonal antikropp directed against CS1) Perifosine (Akt inhibitor) Vorinostat (HDAC inhibitor

37 Lenalidomide + dexamethasone vs dexamethasone (relapsed/refractory) (MM090/010)
Prior THAL (n=274) No prior THAL (n=430) Len/dex Dex P n 126 148 227 203 ORR (%) 54 15 <0.001 63 28 CR (%) 8 1 <0.01 18 3 TTP (months) 9 5 14 Significantly prolonged TTP with len/dex but less pronounced after prior thalidomide suggested cross-resistance for thalidomide and lenalidomide Higher frequency of thrombotic events with len/dex after prior thalidomide exposure Higher risk of neutropenia after prolonged exposure Wang et al. Blood 2008

38 Lenalidomide/dex following prior thalidomide therapy
No prior exposure to thalidomide P Prior exposure to thalidomide Len/dex (n=226) Dex (n=204) (n=127) (n=147) CR 19% 2.5% – 7.9% 1.4% VGPR 19.5% 4.4% 13.4% 0.7% CR + PR 64.6% 27.5% <0.001 53.5% 14.3% TTP (median) 13.9 months 4.7 months 8.4 months 4.6 months PFS (median) 13.2 months 4. 6 months OS (median) 36.1 months 32 months 0.04 33.3 months 28.7 months ns Len/dex is more effective than dex regardless of prior exposure to thalidomide Within group of patients treated with Len/dex: TTP and PFS were significantly shorter in patients with prior exposure to thalidomide (TTP: P=0.004, PFS: P=0.02) Wang et al. Blood 2008;112:4445–4451

39 Phase II RETRIEVE study: bortezomib retreatment after initial response
Results Best confirmed response Overall incidence of neuropathy: 39% Grade 3: 9% Grade 4: 0 61% of neuropathy events resolved or improved within median of 1.3 months 77% of grade 3 neuropathy events resolved or improved within median of 0.7 months Discontinuation due to neuropathy: 6% In patients who achieved ≥ PR, median DOR and TTP were 6.5 and 8.4 months, respectively. Thrombocytopenia was the most common grade ≥ 3 AE (35%). Forty percent of patients experienced neuropathy events, which improved and resolved in a median of 1.5 and 8.9 months, respectively. In conclusion, bortezomib retreatment was effective and tolerable in relapsed MM patients, with no evidence of cumulative toxicities. Petrucci et al; Br J Haematol Mar;160(5):

40 Recommendations for adjusting therapy
Autologous transplantation Full dose chemotherapy Reduced dose chemotherapy <65 years 65–75 years >75 years In good clinical condition normal: Cardiac Pulmonary Liver Renal function <65 years With abnormal: A Palumbo, Blood Review 2013

41 Recommended dose reductions for thalidomide-based combinations
65–75 years >75 years Further dose reduction Dexamethasone weekly 40 mg 20 mg 10 mg Melphalan Days 1–4 0.25 mg/kg 0.18 mg/kg 0.13 mg/kg Thalidomide per day 200 mg 100 mg 50 mg A Palumbo , Blood Review 2013

42 Recommended dose adjustments for bortezomib-based combinations
Depending on age and comorbidities (heart, lung, kidney, liver) <65 years 65–75 years >75 years Bortezomib 1.3 mg/m2 twice weekly One cycle: twice weekly Then: once weekly once weekly If a Grade 3/4 AE occurs: Discontinue therapy Wait for toxicity to resolve to Grade 1 Restart at a lower dose A Palumbo, Blood Rev 2013

43 Recommended dose reductions for thalidomide-based combinations
65–75 years >75 years Further dose reduction Dexamethasone weekly 40 mg 20 mg 10 mg Melphalan Days 1–4 0.25 mg/kg 0.18 mg/kg 0.13 mg/kg Thalidomide per day 200 mg 100 mg 50 mg A Palumbo , Blood Rev 2013

44 Refraktär sjukdom hos äldre patient
Inse att alla behandlingsförsök nu enbart kommer ge korta remissioner och väg det mot fruktade biverkningar/ nedsatt livskvalité Behandla enbart vid symptom SD eller långsam biokemisk PD utan symptom kan vara ett ok svar på behandling i denna situationen Man kan alltid stråla, ge kortison och blod Glöm inte brytpunktsamtal!

45 Kortisonregimer Med Thalidomid: sällan mer än 100 mg Deltison.
Velcade Induktion: Deltison 250 mg eller Betapred 40mg Revlimid: 250 mg Deltison eller 40 mg Betapred 1x/v d 1-21 Dosreduktion till 100 mg Deltison vid: Vätskeretention/hjärtsvikt, >75år, flimmer, psykiska biverkningar, amyloidos