Presentation laddar. Vänta.

Presentation laddar. Vänta.

Läkemedelsepidemiologi Pia Frisk, M.Sc.Pharm, Institutionen för farmaci, Uppsala universitet och Utvecklingsavdelningen, SLL Björn Wettermark, M.Sc.Pharm,

Liknande presentationer


En presentation över ämnet: "Läkemedelsepidemiologi Pia Frisk, M.Sc.Pharm, Institutionen för farmaci, Uppsala universitet och Utvecklingsavdelningen, SLL Björn Wettermark, M.Sc.Pharm,"— Presentationens avskrift:

1 Läkemedelsepidemiologi Pia Frisk, M.Sc.Pharm, Institutionen för farmaci, Uppsala universitet och Utvecklingsavdelningen, SLL Björn Wettermark, M.Sc.Pharm, PhD Centre for Pharmacoepidemiology (CPE), KI och Utvecklingsavdelningen, SLL Kurs i läkemedelsvärdering Kalmar, 14 oktober 2014

2

3 Vilka begränsningar har RCT? När går det inte att göra RCT?

4 Begränsningar med RCT  Strikt selekterade patienter motsvarar inte patientmaterielet i vanlig sjukvård  Studiepatienterna får bättre vård än i rutinsjukvården  Jämförelser görs inte mellan relevanta läkemedel  I studier med 3000 patienter kan man inte upptäcka biverkningar med en incidens på < 1/1000  Studier med 500 patienter kan man inte upptäcka biverkningar med en incidens på < 1/166  Korta behandlingstider  Kan vara svårt att mäta outcome  Tidsödande & dyra att genomföra

5 Läkemedelsepidemiologi Studier av läkemedlens användning och effekter i stora befolkningsgrupper

6 Epidemiologi  epi = bland demos = folk logos = läran om  Läran om det som ”är bland” folk  Vetenskapen om de smittsamma (epidemiska) sjukdomarna  Läran om sjukdomars utbredning i befolkningen 18 november 2014Namn Efternamn6

7 Läkemedelsepidemiologi – en blandning av klinisk farmakologi och epidemiologi  Ämnet växte fram under 70-talet  Traditionellt fokus på biverkningar av typ A och typ B  Comparative effectiveness studies – hett forskningsområde idag i USA och Europa  Ämnet omfattar även studier av förskrivningsmönster och rationell läkemedelsanvändning (=drug utilization)

8 Drug utilization research "An eclectic collection of descriptive and analytical methods for the quantification, the understanding and the evaluation of the processes of prescribing, dispensing and consumption of medicines, and for the testing of interventions to enhance the quality of these processes." Wettermark et al. In Pharmcoepidemiology and Risk Management, Hartzema (ed) 2008

9 Läkemedelsepidemiologiska studietyper  Drug Utilization (DU) studier - deskriptiva - analytiska förskrivning, utköp, användning  Analytisk epidemiologiska studier - ekologiska studier - kohort studier - fall-kontroll studier - cross-overstudier

10 Deskriptiva DU studier  Ger svar på Vad, Vem, Var och När  Beskriver läkemedelsanvändningen i befolkningen  Fördelning efter geografi, socioekonomi, yrken…  Tvärsnittstudie eller tidsserie  För att identifiera riskgrupper, hälso- och sjukvårdsplanering, riktad prevention etc 18 november 2014Namn Efternamn10

11 18 november 2014Namn Efternamn11 Deskriptiva studier

12 Deskriptiv epidemiologi - att mäta läkemedelsanvändningen 1.Klassificera och kategorisera sjukdomarna/riskfaktorerna/läkemedlen… 2.Definiera populationen 3.Mät förekomsten 4.Definiera tiden som populationen är under risk 5.Beräkna olika mått på sjukdomsförekomst/läkemedelsanvändning prevalens, incidens… 18 november 2014Namn Efternamn12

13 Prevalens Prevalens = Antalet individer som har utfallet ___________________________________ Totala antalet individer i populationen som skulle kunna ha utfallet

14 Incidens Incidensrat = (Incidenstal) Antal individer som utvecklar utfallet ___________________________ Antalet personår för individer under risk Kumulativ = incidens Antal individer som utvecklar utfallet under en specifik tidsperiod ____________________________________________ Antalet individer i populationen som riskerar utveckla utfallet i början av perioden Personår = Den sammanlagda tid (som regel mätt i år) som individerna i en befolkning är under risk att insjukna, dvs produkten av personer och år som observeras i en undersökning

15 Incidensrat ( )  I figuren nedan representerar linjen frisk tid och ett D representerar en sjukdomsdebut (eller död)  Person 1 genererar 25 personår  Person 2 genererar 50 personår  Totalt = 75 personår  = 2 sjukdomsfall/ 75 personår =.0267 fall per person och år = 2.67 fall per 100 personår

16 ê = 1 / T ex mortalitetsrat = år -1 (föregående bild) ê = 1 / år -1 = 37.5 år (medellivslängd) Incidensrat ( ) - mäter hastigheten med vilken en händelse inträffar Inverterad incidenrat mäter därmed förväntad tid till händelse (ê)

17 Övning incidensrat och kumulativ incidens För att kunna mäta antal nytillkomna fall som fått en biverkan av ett visst läkemedel, så gjordes en studie med 1000 personer som följdes under 3 år. Under första året fick 12 personer den studerade biverkan. Under andra året fick ytterligare 10 personer biverkan och under tredje året tillkom ytterligare 5 personer som utvecklat biverkan. a) Vad var den kumulativa incidensen för att få biverkan efter 1 års uppföljning? b) Vad var den kumulativa incidensen för att få biverkan efter 3 års uppföljning? c) Om du gör en uppskattning på antal personår som har risk att få biverkan under de 3 uppföljningsåren, vad skulle då incidensratet vara för att få biverkan?

18 Exempel på deskriptiva studier

19 Alla mätningar visar inte sanningen… 18 november 2014Namn Efternamn19

20 Andra epidemiologiska nyckelbegrepp  Sensitivitet  Specificitet  Positivt prediktionsvärde

21 Sensitivitet Med sensitivitet menas sannolikheten att en sjuk individ blir klassificerad som sjuk

22 Specificitet Med specificiteten menas sannolikheten att en frisk individ blir klassificerad som frisk

23 (Positivt) Prediktionsvärde Andelen sant positiva (sjuka) av alla som diagnosticerats som sjuka vid en undersökning

24 Sensitivitet, Specificitet, Prediktionsvärde (pos) Referensstandard Test (”Klassificering”)Ej sjukSjukTotalt Positiv Negativ Totalt Prevalens 10% Sensitivitet 95% Specificitet99% Pos. prediktionsvärde 950/1040=91,3%

25 Övning I en finsk studie (Rikkala et al. Drugs Aging 2010) jämfördes statistik över uthämtade psykofarmakarecept för 570 äldre personer med vad de svarat i en enkät om vilka läkemedel de faktiskt sade sig använda. Följande resultat erhölls för fyra månaders data från läkemedelsregistret:

26 Övning – sensitivitet, specificitet a) Vad var registrets sensitivitet för antidepressiva läkemedel? b) Vad var registrets specificitet för antidepressiva läkemedel? c) Vad tror du händer med sensitiviteten och specificiteten om man mäter längre perioder i läkemedelsregistret (6 eller 12 månader)? Ligger de stilla, sjunker de eller stiger de? d) Hur ser du på att betrakta självrapporterad användning som ”sanningen” för de olika läkemedelsgrupperna

27 Drug utilization studier deskriptiva eller analytiska studier av processen förskrivning, utköp, användning av läkemedel

28 Tillgängliga datakällor Ålder Kön Bostadsort Förskrivare Grossist Receptförsäljning Sjukhusförsäljning OTC försäljning Enkäter till förskrivare Enkäter till befolkning/patienter Forskningsprojekt

29 Vi vet inte så mycket om hur patienterna använder läkemedlen… "Är du säker på att det här sättet är det enda sätt nikotinplåstret fungerar för dig?"

30 Compliancestudier  TDM  Biomarkörer  Enkäter  Intervjuer  EMD/MEMS  Utköpsföljsamhet  ”Pill count”

31 Cramer et al, J Clin Pract 2008 Compliance studies in diabetes, hypertension & hyperlipidemia

32

33 Analytisk epidemiologiska studier läkemedelsexponering i relation till ett eller flera utfall Kohort studier Fall-kontroll studier Ekologiska studier Cross-over studier

34 Några viktiga begrepp  Exponering  Utfall  Absolut risk  Relativ risk  Oddskvot  Bias  Confounding

35 Studietyper

36 Risk Absolut risk (samma som kumulativ incidens) Antal som utvecklar utfallet under en tidsperioden ________________________________________ Antal personer som följs upp under tidsperioden = Relativ risk (RR) Incidensen hos de exponerade _________________________ Incidensen hos de oexponerade = Attributrisk = incidensen i exponerad grupp – incidensen i oexponerad grupp = incidensen i oexponerad grupp x (relativ risk – 1) NNT = (Absolut risk kontr – Absolut risk behandl ) ____________________________ 1

37 Oddskvot – beräknas i fall-kontroll studier Sannolikhet för en viss händelse Kvoten mellan två odds. Odds = Oddskvot = Oddskvot = (a/c)/(b/d) = ad/bc

38 Exempel oddskvotsberäkning a) Beräkna oddskvoten för lågdos ASA (Aspirin alone) b) Vilken av läkemedlen eller kombinationerna är associerat med högst risk för magtarmblödningar? Magtarmblödningar ”Fall”

39 Tvärsnittsstudier  Data samlas in vid en bestämd tidspunkt t.ex. med hjälp av en enkät eller intervju  I engelskan används ofta beteckningen survey  Går ej att studera orsaker till ett utfall  Ger möjlighet till registerstudier  Används för att bestämma prevalensen i en population

40 Ekologiska studier  Samband (=korrelation) mellan två variabler i en population, t ex rökning och lungcancer  Baseras på aggregerade data  Saknar data om exponering och outcome för individer  Slutsatser kan inte dras om individer, bara om grupper.  Samma population vid olika tidpunkter eller Olika populationer vid samma tidpunkt  Ska bara användas när individdata saknas

41

42 Lindberg et al. BMJ 1998 Ekologiskt samband – kalciumantagonister & cancer?

43

44 Kohort studie  Studieobjekten definieras efter exponering och följs över tid  Kan vara öppna eller stängda  Beräkning av absolut och relativ risk  Outcome jämförs mellan grupperna

45 Exempel kohortstudie BMJ 2004;328:1519 Överlevnad hos icke-rökande resp. rökande brittiska läkare

46 Exempel kohortstudie I en svensk studie (Hallberg et al. Eur J Clin Pharmacol 2007) analyserades dödligheten hos patienter med förmaksflimmer som behandlats med digoxin jämfört med att inte ha fått läkemedlet. I figuren nedan visas den kumulativa mortaliteten over tid för de båda grupperna.

47 Övning kohortstudie  Uppskatta den absoluta 1-årsrisken för digoxin respektive ingen behandling Beräkna utifrån dina uppskattade värden den absoluta och relativa riskökningen för behandling med digoxin jämfört med gruppen som inte fick behandling

48 Fall-kontroll studie  Studieobjekten definieras efter outcome  Exponering definieras retrospektivt och jämförs mellan grupperna  Om exponeringen vanligare hos fallen – association – “Oddskvot”

49

50

51 Kohort vs Fallkontrollstudie Kohortstudie Fördelar  man kan beräkna absoluta risken  etablera tidssamband  Kan mäta multipla utfall Nackdelar  bortfall  stora studier krävs vid ovanliga sjukdomar Fall-kontrollstudie Fördelar  vid ovanliga sjukdomar  färre studiedeltagare krävs  multipla exponeringar Nackdelar  svårt att välja kontrollgrupp  stor risk för recall-bias 18 november 2014Namn Efternamn51

52 Kritisk värdering av läkemedels- epidemiologiska studier

53 Problem med läkemedelsepidemiologiska studier  Slumpvariation  Bias  Confounding

54 Slumpvariation Slumpmässig variation i en variabel pga biologisk variation och icke-systematiska fel.

55 Systematiska fel (bias)  Mätfel (measurement bias)  Informationsfel (information bias)  Selektionsfel (selection bias)  Minnesfel (recall bias)  Urvalsfel (sampling bias)

56 Confounder

57 18 november 2014Namn Efternamn57

58 18 november 2014Namn Efternamn58

59 18 november 2014Björn Wettermark59 Confounding by indication - Selektiva cox-2-hämmare Schneweiss. CPT 2007

60 Icke-jämförbara grupper (confounding) – en typ av selektionsbias  alltid ett problem i observationsstudier  det finns alltid en anledning till exponering! – confounding by indication Möjliga sätt att hantera icke-jämförbarhet  I uppläggningen a/ matchning avseende confouders; b/ jämförelse med användare av läkemedel med samma indikation; c/begränsning (restriction)  I analysena/ standardisering; b/ stratifiering, c/ multivariatanalys

61 Hillska kriterierna för värdering av orsakssamband Sir Austin Bradford Hill (1950-talet)  Kriterium 1. Statistisk styrka  Studierna måste omfatta tillräckligt många människor för att inte slumpmässiga variationer skall dominera resultaten.  Kriterium 2. Biologisk rimlighet  Det räcker inte att en samvariation mellan två företeelser är statistiskt säkerställd för att ett orsakssamband skall föreligga. Man måste alltid ställa frågan om ett sådant samband är biologiskt rimligt.

62 Hillska kriterierna (forts)  Kriterium 3. Relevant kontrollgrupp  De mycket komplicerade mekanismerna för hälsoeffekter gör orsaksbilden komplex. Bland alla de faktorer som kan spela in är ålder, kön, utbildning, yrke och etnicitet men också sådant som handlar om livsstil och ”livshållning” som till exempel syn på sin egen hälsa, sina möjligheter och sitt inflytande. Den exponerade gruppen och kontrollgruppen bör vara så lika som möjligt i dessa avseenden. Eventuella skillnader måste man försöka korrigera för  Kriterium 4. Tidsmässig överensstämmelse  Ett orsakssamband förutsätter självfallet att exponeringen föregår hälsoeffekterna, och inte tvärtom.

63 Hillska kriterierna (forts)  Kriterium 5. Dosberoende  Det är en allmän regel att skaderisker ökar med dosen. Många studier har ifrågasatts när det framkommit att högre doser av någon exponering vid andra tillfällen gett lägre frekvens av insjuknanden eller död än i den nu aktuella studien. Ett krav borde därför vara att doserna alltid anges och diskuteras i epidemiologiska publikationer.  Kriterium 6. Reproducerbarhet  Flera bra studier ska peka i samma riktning

64 Lancet 2004;363:

65 Experimental vs. Nonexperimental Studies Experimental StudiesNon-experimental Studies PROs -good control of known and unknown confounders – results are usually valid and reliable within population studied -usually requires little statistical manipulation -large numbers of patients usually assessed -usually quick and inexpensive -good generalizability: ‘real world’ study CONs -study design bias still problematic -extensive inclusion/exclusion criteria may limit generalizability: ‘artificial’ study -Typically small numbers and short duration -expensive and time-consuming -power issues common -study design bias still problematic -difficult to control for known and unknown confounders – confounding bias -requires more statistical sophistication KEY ISSUE: Randomization

66 Hierarkier av evidens  Meta-analysis RCTs  Single RCT  Non-randomised Controlled Trial  Case-control or cohort studies  Multiple time series-studies  Descriptive studies  Expert committees  Case reports  Spontaneous reporting

67 Frågor?


Ladda ner ppt "Läkemedelsepidemiologi Pia Frisk, M.Sc.Pharm, Institutionen för farmaci, Uppsala universitet och Utvecklingsavdelningen, SLL Björn Wettermark, M.Sc.Pharm,"

Liknande presentationer


Google-annonser