Presentation laddar. Vänta.

Presentation laddar. Vänta.

Dosering av antibiotika och behandlingtidens längd Inga Odenholt Professor Infektionskliniken Malmö.

Liknande presentationer


En presentation över ämnet: "Dosering av antibiotika och behandlingtidens längd Inga Odenholt Professor Infektionskliniken Malmö."— Presentationens avskrift:

1 Dosering av antibiotika och behandlingtidens längd Inga Odenholt Professor Infektionskliniken Malmö

2

3

4 Time>MIC Peak/MIC AUC/MIC Pharmacodynamics Pharmacokinetics free serum levels Clinical outcome

5

6

7 Hur har man utvecklat doserings regimer tidigare? Helt farmakokinetiskt inriktat Oftast har man inte tagit hänsyn till protein bindningen Betraktat alla antibiotika som en klass T>MIC så länge som möjligt! Men- patienten vill väl bara ta antibiotika en el två ggr per dag!

8 Farmakokinetik Absorption Biotillgänglighet Distribution Serum koncentration Vävnadskoncentration Proteinbindning Elimination

9 Log konc Tim Cmax AUC= Ytan under konc. kurvan Distribution Elimination Absorption

10 Biotillgänglighet Fraktionen (%) av läkemedlet som når blodbanan I oförändrad aktiv form AUC p.o x100 AUC i.v.

11 AUC I.V P.O

12 Misförstånd 1 Höga vävnads- koncentrationer är lika med bättre antibakteriell effekt

13 Vad är en vävnad? Var finns bakterierna?

14

15 20% Extracellular fluid Cells

16 Huvudskaliga faktorer som bestämmer koncentrationen i hela vävnaden Antibiotikas penetration in i cellerna Volymen av interstitial vätskan vs totala vävnads volymen

17

18 Ceftazidime concentrtions in rabbits following 25 mg/kg i.v. Mg/L Time (h)

19 Ceftazidime concentrtions in rabbits following 25 mg/kg i.v. Mg/L Time (h)

20

21 Totala vävnadskoncentrationer Har en tveksam klinisk relevans eftersom de representerar en blandning av olika koncentrationer (extra/intracellulärt)

22 Vävnadskoncentrationer Vattenlösliga antibiotika (ß-laktam antibiotika) penetrerar enbart in i extracellulär rummet och kommer att ha en “låg” vävnadspenetration även om penetrationen till extracellulär rummet är 100%

23 Tissue concentrations Makrolider och kinoloner som accumulerar in i cellerna kommer att ha en “hög” vävnadspenetration men är bakterien belägen I extracellulär rummet kommer den koncentrationen vara missledande Vävnadskoncentrationer

24 Missförstånd 2 Den totala koncentrationen jämförs med bakteriens MIC värde

25 Protein binding Bound drug Bound drug Serum Tissue fluid Free (non protein bound) drug

26

27 Konklusion Den fria (ej proteinbundna) serum koncentrationen korrelerar väl till den koncentration som uppnås i vävnadsvätskan Det är denna koncentration som ska jämföras med bakteriens MIC värde

28 Elimination Clearance T = Clearance R + Clearance NR Halveringstid= när 50% av antibiotikat har lämnat kroppen. Oftast räknas denna ut i beta-fasen men vissa antibiotika ex. penicillin G har även en lång gamma fas.

29 Huvudsakligen renal elimination De flesta beta-laktam antibiotika (undantag ceftriaxone) Aminoglykosider Glykopeptid antibiotika

30 Huvudsakligen metabolism Kloramfenikol Makrolider/azalider Klindamycin Fusidinsyra Rifampicin Nitroimidazoler Många går via P450 cytokromsystemer och har ofta interaktioer med andra läkemedel

31 Blandad elimination Ciprofloxacin Doxycyklin Trimetoprim Sulfonamider

32 Farmakodynamik

33

34 Farmakodynamiska index MIC/MBC Avdödningskurvor Koncentrationsberoende vs. tidsberoende avdödning

35 Pharmacodynamic parameters Postantibiotisk effekt (PAE) –In vitro –In vivo Farmakodynamiska index

36 Minimal inhibitory concentration; MIC The amount of antibiotic which has to be added to a variety of different microorganisms in order to produce a publication in a scientific journal

37

38 S = Känslig Infektionen kan förväntas svara på behandling med detta antibiotikum vid dosering rekommenderad för denna typ av infektion. Bakterien har inga påvisade resistensmekanismer mot medlet. R = Resistant Therapeutic effect of this drug is unlikely. The bacterium has aquired significant resistance SIR systemet I = Indeterminant (tidigare Intermediär) Behandlingseffekten med detta medel är osäker. Bakterien har förvärvat låggradig resistens mot medlet eller har naturligt lägre känslighet För medlet R = Resistent Klinisk effekt av behandling med detta medel är osannolik. Bakterien har förvärvat betydelsefulla resistensmekanismer eller är naturligt resistent mot medlet.

39

40

41

42 The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) 1.Penicillins (ready for wider consultation 2007; updated )Penicillins 2.Cephalosporins (finalised)Cephalosporins 3.Carbapenems (finalised)Carbapenems 4.Monobactams (finalised)Monobactams 5.Fluoroquinolones (finalised)Fluoroquinolones 6.Aminoglycosides (finalised)Aminoglycosides 7.Glycopeptides (finalised)Glycopeptides 8.Oxazolidones (finalisedOxazolidones

43 Koncentrationsberoende vs. tidsberoende avdödning

44 Concentration dependent killing of grepafloxacin against S. pneumoniae ATCC h log10 cfu/ml 2xMIC 4xMIC 8xMIC 16xMIX 32xMIC Control

45 Tidsberoende avdödning av penicillin mot S. pyogenes h log10 cfu/ml 2xMIC 4xMIC 8xMIC 16xMIC 64xMIC Control

46 Rundcrantz, Läkartidningen 1974

47 Koncentrationsberoende vs. tidsberoende avdödning Generellt ß-laktam antibiotika och glykopeptider har en tidsbereonde avdödning Kinoloner och aminoglycosider har en koncentrationberoende avdödning

48 Postantibiotisk effekt in vitro och in vivo

49

50 Rundcrantz, Läkartidningen 1974

51 Antibioticshours Penicillins1-2 Cephalosporins1-2 Carbapenems1-2 Quinolones1-3 Proteinsythesis inhibitors3-5 PAE against Gram-positive bacteria

52 PAE against Gram-negative bacteria Antibioticshours Penicillins0 Cephalosporins0 Carbapenems(1) Quinolones1-3 Proteinsythesis inhibitors3-8 Aminoglycosides2-4

53 Intergration between pharmacokinetics/ pharmacodynamics (PK/PD)

54 Log konc Tim MIC Cmax T>MIC AUC= Ytan under konc. kurvan PK/PD parametrar Cmax/MIC AUC/MIC T>MIC

55 ß-laktam antibiotika Effekten beroende på T>MIC

56 In vitro kinetik modell

57

58 The concentrations of amoxicillin enhanced formulation, 875 mg t.i.d, 875 mg b.i.d. and 500 mg t.i.d. Odenholt et al. JAC, 2004

59 S. pneumoniae with a MIC of 1 mg/L T>MIC 65% T>MIC 43% T>MIC 47% T>MIC 73%

60 S. pneumoniae with a MIC of 4 mg/L T>MIC 39% T>MIC 26% T>MIC 23% T>MIC 47%

61 Djurmodeller

62 Craig 1999

63 Humana studier

64 Tympanocentesis Culture Days of treatment 14–51017 ‘Double Tap’ study: methodology

65 Relationship Between Time Above MIC 90 and Bacteriologic Cure for S. pneumoniae (pink) & H. influenzae (blue)

66 Bacteremic Staphylococcus aureus Spondylitis: Therapeutic effect vs. Dicloxacillin dosage Jensen AG et al. Arch Intern Med 1998; 158: Daily dosage, g Therapeutic effect, %

67 T>MIC för Kåvepenin vid olika doseringar 1g ger Cmax =10 mg/l, proteinbindning=80%, dvs 2mg/l fritt. MIC=0.03 för S. pyogenes och S. pneumoniae MIC=0.03 mg/LMIC=0.5 mg/L T>MIC 25% vid dosering 1g x 28 % 29% vid dosering 2g x % 38% vid dosering 1gx312.5% 44% vid dosering 2gx318.7 % 50% vid dosering 1gx416.6%

68 T>MIC för amoxicillin vid olika doseringar Cmax på 8 mg/l efter 500 mg och 14 mg/l efter 750 mg. Proteinbindning=20%, halveringstid=60 min. MIC för H. influenzae=0.25 mg/l 750 mg x 2; T>MIC=38% 500 mg x 3; T>MIC= 63%

69 T>MIC för Heracillin vid olika doseringar. MIC=0.125 mg/l för S. aureus T1/2= 1.5 tim 500 mg ger Cmax på mg/l. Proteinbindning=95% dvs mg/l fritt T>MIC=29% vid dosering 0.75g x 2 T>MIC=38% vid dosering 500 mg x 3 T>MIC=56% vid dosering 1g x 3

70 Bensylpenicillin T>MIC på 75% för S. pneumoniae med MIC=0.03 mg/L vid 1g x 3 iv T>MIC på 40%för H. influenzae med MIC=1 mg/L vid 1g x 3 iv T>MIC=50% vid 1g x 4 T>MIC=56% vid 3g x 3.

71 Antibiotika beroende av T>MIC Penicilliner Cefalosporiner Karbapenemer Monobaktamer Makrolider Klindamycin Oxazolidinoner

72 Kinoloner och aminoglykosider Effekten är beroende på peak/MIC och AUC/MIC

73 Djurmodeller

74 Craig 1999

75 Humana studier

76 Relationship between max. Peak/MIC ratio and the rate of clinical response for aminoglycosides Moore et.al. J Infect Dis, 1987, 155: 93 Response rate, % Maximum Peak/MIC ratio

77 Aminoglycosides: Pharmacodynamics in vivo Gram-negative bacteraemia Moore et.al. J Infect Dis 149: 443, 1984 P < 0.01

78

79 Antibiotika beroende på AUC/MIC eller peak/MIC Kinoloner Aminoglykosider Azitromycin time-dependent killing+ Tetracykliner Vancomycin lång PAE (PA SME) Ketolider Streptograminer Glykocylcykliner

80 Behandlingstidens längd

81 Nedre UVI hos kvinnor Ragnar Norrby (Rev Infect Dis 1990;12: ). I denna analys framkom det att vid behandling med trimetoprim fick man ingen bättre bakteriologisk utläkning vid längre behandlingstider utan mer biverkningar om man behandlade > 3 dagar. För övriga medel fick man sämre utläkning vid behandling < 5 dagar men inte mer biverkningar vid längre behandlingstider.

82 Nicole. J Antimicrob Chemother 2000;46 (Suppl S1): I denna studie hade man fyra behandlingsalternativ: 200 mg x 3 i 7 dagar, 200 mg x 2 i 7 dagar, 400 mg x 2 i 3 dagar samt placebo. Den bakteriologiska utläkningen var 85%, 90%, 76% samt 28%respektive. Nedre UVI hos kvinnor

83 Okomplicerad pyelonefrit hos kvinnor Behandling med ciprofloxacin 7 vs. 14 dagar. Ingen skillnad i behandlingstid

84 Pneumoni mild to moderate- severe El Moussaoui BMJ, 2006:332;1355 Efter 3 dagars iv amoxicillin randomiserades pat till antingen till placebo eller 5 dagars behandling med oralt amoxillin Clinical success at day 10 =93% i bägge grupperna. At day resp 88%

85 Akut exacerbation av KOL Roede et al. CMI 2006;13:284 Efter 3 dagars iv amoicillin/clavulansyra randomiserades pat till amoxicillin/clavulansyra 500 mg x 4 i 7 dagar eller placebo Efter 3 veckor ”clinical success” 80 vs 76%


Ladda ner ppt "Dosering av antibiotika och behandlingtidens längd Inga Odenholt Professor Infektionskliniken Malmö."

Liknande presentationer


Google-annonser