Presentation laddar. Vänta.

Presentation laddar. Vänta.

Tumörbiologi/molekylärbiologi Håkan Olsson Onkologiska avd Jubileumsinstitutionen Lund.

Liknande presentationer


En presentation över ämnet: "Tumörbiologi/molekylärbiologi Håkan Olsson Onkologiska avd Jubileumsinstitutionen Lund."— Presentationens avskrift:

1

2 Tumörbiologi/molekylärbiologi Håkan Olsson Onkologiska avd Jubileumsinstitutionen Lund

3 Vad är en tumörsjukdom Abnorm växtprocess i kroppen som uppvisar –Invasiv växt –Förmåga att åstadkomma dottersvulster VävnadsdefinitionCellnivå mängd DNA kromosombild genuttryck mutationer

4

5 Lymph gland metastases

6 Generella konstaterande Var tredje människa kommer att få en tumörsjukdom under sin livstid 55-60% kommer att botas/bli långtidsöverlevande Tumörsjukdom har alltid funnits så länge människan existerat –Olika tidsåldrar och kulturer skiljer sig åt f.a var i kroppen sjukdom har drabbat individen

7 Egenskaper hos en tumör Självförsörjande på tillväxtfaktorer Okänslig för tillväxt- hämmande faktorer Försöker undvika apoptos Obegränsad replikation Ihållande angiogenes Invasion av vävnad Kan ge upphov till dottersvulster

8 How do we translate complex molecular interactions into therapeutic benefit? WNT Cell ECM Growth factors (e.g. EGF, amphiregulin TGF  ) Nuclear receptors (e.g. oestrogen) Survival factors (e.g. IGF1) Cytokines (e.g. ILs, IFNs) Death factors (e.g. FasL) Anti-growth factors (e.g. TGF  ) GPCR ligands Frizzled Dishevelled GSK-3  APC Tubulin TCF Integrins  -Cutenin  -Cutenin:TCF E-Cadherin CdC42PI3KRac Fak CasCrk Src Fyn Shc NF1 Ras RTK Grb2 SOS RalMEKMAPK MEKK PLC PKCMos MKKsJNKs ELK Myc:Max Max:Max Fos JUN Abl 7-TMR CdC42RacRho G-ProlAd CyclPKACREB PKC NF-  B NHR (e.g. ER) NF-  B P13KAktAkkaIKB PTEN ? Stat 3.5 Bcl XL Caspase 9 Cytochrome C Jaks Bad Bid Mitochondria Bim, etc. Abnormality sensor Bcl-2 Cell Death (Apoptosis) Caspase 8 Fap FADD Bcl-2 Bax ARF p53 Mitochondria MDM2 DNA damage sensor Cell Proliferation (cell cycle) Changes in Gene Expression Cycl E:CDK2p21 p27 E2Fs Rb p16 Cycl D:CDK+p15Smads RTK Cytokine R Decoy R Fas Surface Ag TGF  R HPVE7 Hanahan D, Weinberg RA. Cell 2000;100:57–70

9 Egenskaper hos en tumör Obegränsad replikation Abnorm reglering av tillväxtfaktorer Okänslighet för tillväxtfaktorer Upphävd apoptos Invasion av vävnad/metastasering Ihållande angiogenes Genomisk instabilitet Kontinuerlig proliferation, odödlighet Nedsatt behov av tillväxtfaktorer, serumoberoende, Förlust av kontaktinhibition Proteassekretion Förändrad gentranskription Bristande apoptos In vivoIn vitro

10 Stem cellProgenitor cellOligolineage precursor Cancer Normal haematopoesis Cancer in stem cells Cancer in progenitor cells Mature cells Reya et al, Nature 2001; 414:

11 CSC Tumour degenerates Drugs that kill tumour stem cells Tumour loses it ability to generate new cells Drugs that kill tumour cells but not cancer stem cells Tumour shrinks but grows back Reya et al, Nature 2001; 414:

12 CK5+ CK5+/sm-actin+ CK5+ CK5+;CK8+/CK18+CK5-;CK8+/CK18+ sm-actin+ 5-10% 90% Breast cancer development Breast cancer ductal lobular stem cell glandular myoepithelial EGFR+, ER-,PGR-Ki-67 cyclin A, p53, Ki-67, nondiploidERBB2+ ER+ PGR+ (no diff cyclin D1 and cyklin E) p27, p21, bcl-2 -16q ADH/DCIS UDH

13 Onkgener och suppressorgener Mekanismer för aktivering av onkgener Mekanismer för inaktivering av suppressorgener Amplifiering Kromosomtranslokation Mutation RNA virus Mutation Imprinting (metylering) DNA-virus Deletion (Loss of heterozygosity)

14 Tumörväxt I medeltal fyra mutationer för att etablera en tumör I=kt 4 Gompertzka tillväxtkurvan Antal celldelningar/tumörstorlek

15 Volym Tid Gompertzka celltillväxtkurvan

16 Billioner celler Diameter screening symtomdöd Antal celldelningar

17 Tumörutveckling

18

19 Tumörväxt Seed and soil theory Invasivitet och metastasering Angiogenes

20

21

22

23

24 Cancer Care Programs

25 Kontrollerade kliniska prövningar- evidensbaserad medicinsk verksamhet Jämför standardbehandling A med den nya behandlingen B ”det är oetiskt att inte utföra kliniska prövningar”

26 Vilka olika behandlingsmodaliteter finns det? Kirurgi Strålbehandling lågenergi högenergi Hormonella behandlingar Cellgiftsbehandling Immunterapi Hypertermi Laserbehandling Tillväxtfaktor/cellsignalkedje- behandlingar Genterapi

27 Vilka olika behandlingsmodaliteter finns det? Kirurgi Strålbehandling lågenergi högenergi Hormonella behandlingar Cellgiftsbehandling Immunterapi Hypertermi Laserbehandling Tillväxtfaktor/cellsignalkedje- behandlingar Genterapi Psykologiskt stöd Antibiotika Transfusionsmedicin Antiemetika Stamcellsstöd Kontroll av sen- biverkningar

28 Kirurgins utveckling Diagnostik tumörtyp stadieindelning Behandling mindre traumatiserande ingrepp integrerats med andra behandlingsmodaliteter ex metastaskirurgi rekonstruktion för att efterlikna normalfunktion

29 Joniserande strålning

30 Förutom primärtumörens storlek, används lymfkörtel- metastasering och fjärrtumör- metastasering vid stadie- indelning av en tumör Ex vid bröstcancer T1, N0, M0 är en tumör i stadium I Primärtumörens storlek

31

32

33 Telomere length Normal cells Premalignant Rampant Malignant cells cellsgenomic instability senescence crisis immortal Activation of oncogenes (i.e. myc) Loss of senescence checkpoints (p53, Rb) Loss of crisis checkpoint (DNA damage) Activation of telomerase

34 Tumörantigener Tumörspecifika antigen* »Ex MAGE ag Tumörassocierade antigen* »Både normal och tumörcell Virusantigen* »EBV LMP, HPV E7 Onkofetala antigen »CEA, AFP Differentieringsantigen »PSA *CD8+ cytotoxiska lymfocyter

35 Paraneoplastiska symtom hormonlika Cushing syndromACTH lik HypercalcemiParathormonrel. Peptid TGFa,ß HyponatremiADH PolycytemiErytropoetin Trosseau syndromHyperkoagulation HypoglykemiInsulinlik peptid Carcinoid syndromSerotonin, bradykinin

36 Paraneoplasi antikroppar vs T-celler Myasteni, Lambert Eaton Neuropati, encefalit, myelit, lillhjärnsdegeneration, retinopati Dermatomyosit,acantosis nigricans Osteoartropati Nefros

37 Infektion och cancer Parasit –Schistosomiasis (blåsa), Clonorchis(cholangiocarcinom Virus –HBV&HCV levercancer, –EBV nasopharynxca, Burkittlymfom, vissa B och T cellslymfom, posttransplantationslymfomproliferation –Humant herpesvirus 8 Kaposisarkom –Humant papillomvirus 16, 18. Cervixcancer –HTLV1 Tcellsleukemi Bakterier –Helicobacter pylori (cancer och lymfom i magsäck)

38 Angiogenes

39 Tumörväxt klonalitet-genetisk instabilitet proliferation, celldöd, anoxiska-lågnutrierade delar tumörheterogenitet

40 Tumörens nutrition och syretillförsel

41 Cellgifter Joniserande strålning

42 Tumörväxt Behandlingsresistens tumörheterogenitet cellproliferation-cellvila blodförsörjning-hypoxi levermetabolism MDR resistens, P-glykoprotein DNA reparation genuttryck p53, hormonreceptorer, ERBB-2 amplifiering av androgenreceptor normalvävnadsbiverkningar låga blodvärden

43 Varför är det bättre att ge en behandling uppdelad i fraktioner eller cellcykler istället för att ge den vid ett enda tillfälle? Varför kombinerar man ofta cytostatika? Hur länge skall man fortsätta behandling?

44 Vävnadsvolym Behandling Synlig tumör Normalvävnad Tumörvävnad Tid

45 Cytostatikautveckling Nya preparat per år

46 Tumörcellen Abnorm kommunikation med andra celler/stödje- vävnad Abnorma membranreceptorer Abnormt cytoskelett Abnorm cellsignalering membran-cytoplasma-kärna Abnorm metabolism Abnormt DNA för lite lika mycket för mycket Abnormt uttryck av gener för mycket mRNA, protein för litet mRNA, protein Abnorm DNA reparation Derangerad transkriptionskontroll Abnorm cellproliferation Abnorm celldöd apoptos

47 Tumörcellen Cellcykel i regel ej kortare utan lika eller lite längre än normalvävnaden Fler celler kan dock vara inne i cykel, färre i G 0 DNA reparationen kan vara sämre

48 Primärtumör Metastaser Primärtumör Metastaser LymfkörtelFjärrmetastaser Metastasteorier lymfkörtel hjärna skelett hud hjärna skelett hud

49 Behandling Kirurgi Laserbehandling Strålbehandling –Extern –Intern Cytostatikabehandling Hormonmanipulation Antiangiogenesbehandling Immunterapi Strålterapi –Isotopterapi(strontium, p 32 ) Lokal Generell

50

51 High differentiated ductal carcinoma Low differentiated ductal carcinoma

52 55-årig man med stadium I larynxcancer, storrökare sedan 15 års ålder, kommer till dig för strålbehandling.

53 Lungcancer hos 48 årig man, storrökare sedan 18 års ålder.

54

55

56

57

58

59 Prognostiska faktorer vid en tumör Vilka finns det?

60 Prognostiska faktorer vid en tumör Chronologic factors Biologic factors

61 Prognostiska faktorer vid en tumör Tumörstorlek Lymfkörtelmetastasering Fjärrmetastasering Tumörtyp Tumördifferentiering Tumörlokal Ålder Allmäntillstånd Anamneslängd Kön Cellproliferation Celldöd(apoptos,nekros) Onkgenamplifiering Suppressorgenförluster DNA mängd Antal genetiska aberrationer Specifika genetiska aberrationer Kärlmängd-angiogenes Vävnadsinvasion-proteaser Kärlinvasion blodkärl lymfkärl Tumörmarkörer

62

63 Behandlingsresultaten är olika bra för olika tumörsjukdomar några exempel Mycket goda testikelcancer lymfkörteltumörer ex Hodgkins sjukdom barnleukemier Goda bröstcancer tjocktarmscancer leukemi (vuxna) Mindre bra lungcancer hjärntumörer

64 Varför väljs en viss typ av behandling? Tumörtyp Tumörstadium Tumörläge Andra sjukdomar (Ålder) Tidigare behandling Biverkningsprofil Patientönskan (Kostnad)

65 Efter Cutler 1974 Överlevnad per stadium

66 Långtidsöverlevnad stadium I-II Efter Brinkley, Haybittle & Houghton, 1984

67 Överlevnad i (%) Uppföljningstid Hormonell manipulation51015 år Ooforektomi kvinnor <50 alla körtelpositiva körtelnegativa källa EBCTCG 1995

68 Överlevnad i (%) Uppföljningstid Tamoxifen510 alla åldrar körtelpositiva körtelnegativa källa EBCTCG 1992 Effekten är starkare hos postmenopausala kvinnor, störst effekt hos ER+, oberoende effekt mot kemoterapi hos postmenopausala kvinnor, ingen oberoende effekt hos premenopausala kvinnor, fem års behandling bättre än ett eller två års behandling, reducerar med 40% risken för en ny cancer i andra bröstet. Fungerar som kemoprevention i riskgrupp. Ooforektomi och tamoxifen likartad effekt premenopausalt.

69 Överlevnad i (%) Uppföljningstid Kemoterapi adjuvant51015 år alla >3 körtlar positiva körtelnegativa källa EBCTCG 1995

70 Tumörcellen Onkogener Suppressorgener, gate keepers DNA reparationsgener, fidelity genes, care takers

71 Framtiden?

72 Scientific American July 2000 The completion of the human genome

73 Modellorganismer för vilka totala genomet är känt eller kommer snart att bli känt Drosophila 2000 (mars) 50%av 7000 proteiner lika som hos människan och 60% av 289 kända sjukdomsframkallande gener hos människa lika Yeast (S. Cerevisiae) % homologi människan av totalt 6050 protein C.elegans % av proteinter lika som människan Mouse (2003?) 90% proteiner homologa med människa

74

75 M G2G2 S G1G1 Restriction point cell cycle Positive and negative cell cycle regulators G0G0 CDK2 RB1 E2F PO 4 E2F p107 DNA damage p53 GADD45 DNA repair apoptosis p16 / MTS1 Cyclin D +    growth factors E2F p107 RB1 CDK4 CDK2 / 4 Cyclin D ? Cyclin E CDK2 Cyclin A p27 + TGFß p21 / WAF1 senescence ? CDK2  MPF myc

76 Onkogener Suppressorgener

77 Coloncancerutveckling

78

79 HIF-1  HIF-1  HIF-1  Proline Hydroxylase HIF-1  Hypoxia HIF-1  HIF-1  VEGF HIF-1  Ub VHL E3 Ligase Los of function mutation Clear-cell renal carcinoma vascularization Loss of function: mutation of VHL E3 Ligase

80 Signalering

81 Möjliga molekylärbiologiska targets för terapi Cellytan Her2-neu(ERBB2)Herceptin CD20Rituximab (mabthera) Cellsignalering RAS farnestyltransferas farnestyltransferashämmare Cellkärna HormonreceptorerTamoxifen p53genterapi

82

83 DNA chip för att spåra sjukdomsanlag

84 Microarray Type of disease Tumour biology Prognostic factor Predictive factor Pharmacogenetics –Initial treatment –Recurrence –Metastatic disease

85

86

87 Vilka olika behandlingsmodaliteter kommer det att finnas? Kirurgi Strålbehandling lågenergi högenergi Hormonella behandlingar Cellgiftsbehandling Immunterapi Hypertermi Laserbehandling Tillväxtfaktor/cell signalkedjebehandlingar Kemoprevention Genterapi Kraftigt individualiserad behandling

88 år tamoxifen glivec iressa mabthera nexavar avastin tarceva velcade sprycel sutent hercepti n faslodex arimidex erbitux aromasin femar mabcampath Hormonella behandlingar Antikropps- och små molekylbehandlingar Målinriktad terapi (targeted therapy)

89 Indelning av leukemier Akuta –AML (akut myeloisk leukemi) –ALL (akut lymfatisk leukemi) Kroniska –KML (kronisk myeloisk leukemi) –KLL (kronisk lymfatisk leukemi)

90 Akut leukemi Förekomst I befolkningen 5/100000/ år (<0.5/100 under livstid) Exponering för joniserande strålning ≤80/100000/år Exponering för bensen 13/100000/ år Cellgiftsbehandling /100000/ år Prognos AML barn 5 års överlevnad 35-40% vuxna 10 års överlevnad 10-20% ALLbarn 10 års överlevnad 50-70% vuxna 10 års överlevnad 20-35%

91

92 CML 1) stem cell transplantation mortality 15-20% 2) alpha interferon 3) ST1571

93 Effects of ST1571(Gleevac) CML Stroma cells tumours of the GI tract rec CD117, product of oncogene c-kit tyrosine kinase activity Other tumours?

94 Effekt vid CML Kronisk fas 98% tumörrespons (36% komplett) Akut fas (17%komplett) Blastkris59% tumörrespons (7% komplett) Snabb effekt men kort duration Amplifiering av fusionsgen ej mutationer i andra gener


Ladda ner ppt "Tumörbiologi/molekylärbiologi Håkan Olsson Onkologiska avd Jubileumsinstitutionen Lund."

Liknande presentationer


Google-annonser