Presentation laddar. Vänta.

Presentation laddar. Vänta.

Telomeren - något att tänka på för hematologen? Magnus Hultdin Klinisk patologi Norrlands universitetssjukhus Umeå.

Liknande presentationer


En presentation över ämnet: "Telomeren - något att tänka på för hematologen? Magnus Hultdin Klinisk patologi Norrlands universitetssjukhus Umeå."— Presentationens avskrift:

1 Telomeren - något att tänka på för hematologen? Magnus Hultdin Klinisk patologi Norrlands universitetssjukhus Umeå

2 Fortbildningsdagarna 2-4 oktober 2013 Sundsvall Disclosures Konsultuppdrag/advisory board/betalda föreläsningar; Nej Forskningsstöd; Nej

3 TTAGGG TTAGGG Telomerer – evolutionärt konserverad DNA-sekvens

4 The end-replication problem 5’ 3’ 5’ 3’ Lagging strand Leading strand Kromosomände Förlust av DNA

5 Telomeras – bygger telomerer Armanios and Blackburn Nat Rev Genet 2012; 13,

6 Calado and Young, N Engl J Med 2009;361:235. Telomerkomplexet

7 ”Unga” fibroblaster ”Gamla” fibroblaster - Senescence The Hayflick limit Fibroblaster från barn kan bara dela sig gånger i cellodling Fibroblaster från vuxna/äldre färre celldelningar Senescence

8 Population doublings ”Unga” fibroblaster”Gamla” fibroblaster Senescence Telomerlängden bestämmer “The Hayflick limit”

9 M1 Telomerlängd Tid Senescence (The Hayflick limit) M1 = mortality stage 1 Normala somatiska celler (telomeras -) Modell för telomerlängdsförändring över tid

10 M1 M2 p53 inactivation pRb inactivation Oncogene activation Tid Senescence ”Crisis” M1 = mortality stage 1 M2 = mortality stage 2 Telomerlängd Modell för telomerlängdsförändring vid immortalisering

11 M1 M2 Tid Senescence ”Crisis” M1 = mortality stage 1 M2 = mortality stage 2 Immortaliserade celler (telomeras +) Telomerlängd Modell för telomerlängdsförändring vid immortalisering

12 Ålder Telomerlängd Spermatocyter – telomeras ++ Stamceller, progenitorceller, lymfocyter - telomeras + Somatiska celler - telomeras - Modell för telomerlängdsförändring in vivo

13 Telomerlängden i leukocyter minskar med ålder Nordfjäll et al. Eur J Hum Genet 2010; 18:

14 Genomic instability Tumor growth Telomerase activity Telomere shortening Apoptosis Telomerer och tumörutveckling

15 Telomeras positivt >90% i cancer Telomererna är ofta korta i cancerceller Korta telomerer är kopplat till ökad risk för cancer Telomerer och cancer

16 Ma et al. PlosOne 2011; 6(6): e20466

17 Telomeras positivt >99%. Telomererna är ofta korta Hög telomerasaktivitet och högt hTERT ofta mer aggressiv tumör Korta telomerer ofta sämre prognos Telomerer och hematologiska maligniteter

18 Svensson and Roos. Biochim Biophys Acta 2009; Telomerer och hematologiska maligniteter

19 Mansouri et al. Am J Hematol 2013; 88: Telomerlängd och KLL

20 Figure 6 Hanahan and Weinberg, Cell 2011, 144(5): The Hallmarks of Cancer

21 Imetelstat Syntetisk nukleotidsekvens Interagerar med telomeraskomplexets templat Fas 2 studier Bröstcancer avbruten SCLC avslutad ET/PV pågår MF pågår Telomerasinhibitorer

22 FISH (TTAGGG) 4 probe

23

24 Cell replication Increasing age Oxidative stress Psychological stress Abnormal blood lipids Obesity Hypertension Smoking Telomerase gene mutation Telomerase Physical activity

25 Cell replication Increasing age Oxidative stress Psychological stress Abnormal blood lipids Obesity Hypertension Smoking Telomerase gene mutation Telomerase Physical activity

26 Ålder Telomerlängd Spermatocyter – telomeras ++ Stamceller, progenitorceller, lymfocyter - telomeras + Modell för telomerlängdsförändring in vivo 15 kb 5-7 kb 2-4 kb

27 Ålder Telomerlängd Spermatocyter – telomeras + Stamceller, progenitorceller, lymfocyter - telomeras -/+ Modell för telomerlängdsförändring in vivo vid telomerasmutationer 15 kb 5-7 kb 2-4 kb Dysfunktionella telomerer - sjukdom

28 Armanios JCI 2013; 123, Symptom vid telomerasmutationer “Telomersyndrom”

29 Mutationer i telomeraskomplexet Armanios and Blackburn Nat Rev Genet 2012; 13,

30 >90 % av mutationerna har påvisats i: - TERT - TERC Heteozygota mutationer Autosomalt dominanta med haploinsufficiens (”Halverad telomerasaktivitet”) Mutationer i telomeraskomplexet

31 Ovanliga mutationer Mutationer i telomeraskomplexet Armanios and Blackburn Nat Rev Genet 2012; 13,

32 Figure 10.32a The Biology of Cancer (© Garland Science 2007) Korta telomerer vid dyskeratosis congenita (DC) Telomerase gene mutation

33 Mucocutana symptom Hyperpigmenterad hud Oral leukoplaki Nageldystrofi Benmärgssvikt Dyskeratosis congenita Calado and Young. N Engl J Med 2009; 361:

34 Idiopatisk lungfibros Benmärgssvikt Aplastisk anemi MDS/AML Cryptogen levercirros Ökad risk maligniteter Vuxna med telomersyndrom Svarar inte på immunsupprimerande behandling

35 Calado and Young. N Engl J Med 2009; 361: Vuxna med telomersyndrom – multifaktoriellt?

36 Armanios JCI 2013; 123,

37 Genomic instability Tumor growth Telomerase activity Telomere shortening Apoptosis Telomerer och tumörutveckling

38 Genomic instability Tumor growth + Telomerase activity Telomere shortening Apoptosis Telomerer och tumörutveckling – muterat telomeras

39 Telomerlängden går i arv Nordfjäll et al. Eur J Hum Genet 2010; 18: Telomerlängd

40 Armanios. Mut Res 2012; 730: Telomerlängd ärftligt - anticipation

41 Armanios and Blackburn Nat Rev Genet 2012; 13, Anticipation

42 Armanios and Blackburn Nat Rev Genet 2012; 13, Kan ärvda korta telomerer bli långa?

43 Korta telomerer vid sjukdom Vulliamy et al. PLoSONE 2011; 6, e24383 DKC1-mutation TERC-mutation TERT-mutation TINF2-mutation

44 Telomerlängden avgör inte klinisk bild Vulliamy et al. PLoSONE 2011; 6, e24383 DKC1-mutation TERC-mutation TERT-mutation TINF2-mutation

45 Parry et al. Blood 2011; 117, Familjehistorik starkt kopplat till telomerasmutationer 38 konsekutiva patienter som inkommit på remiss till Johns Hopkins Hospital, Baltimore pga aplastisk anemi eller idiopatisk lungfibros. Inklusion om familjeanamnes eller egna sekundära sjukdomar

46 Parry et al. Blood 2011; 117, Familjehistorik starkt kopplat till telomerasmutationer

47 Vid utredning av Aplastisk anemi Benmärgssvikt MDS AML Finns lungsjukdom, leversjukdom och blodsjukdom i släkten? Har patienten lung- eller leversjukdom? Tecken på tidigt åldrande? Något att tänka på för hematologen?

48 - Allogen stamcellstransplantation - Patienter känsliga för DNA-skadande ämnen - Myeloabladive behandling dålig prognos - Non-myeloabladive behandling möjligen bättre prognos - Androgenbehandling? - Östrogen? Telomersyndrom – behandling?

49 Diagnostiskt värde – kan styra val av behandling och uppföljning –Patienter med mutation har dålig effekt av immunsupprimerande behandling och är känsliga för DNA-skadande behandling Möjliggör uppföljning av patient och släktingar som är bärare av mutationen Möjliggör att exkludera släktingar som potentiella donatorer Genetisk analys vid telomerasmutation?

50 Klinisk genetik, Laboratorimedicin, Umeå Uppsatt 2 år 32 patienter undersökta 3 mutationer https://webappl.vll.se/provtagningsanvisningar Genetisk analys - telomerasmutationer

51 Genetisk analys steg 1 TERT (5p15): 16 exons telomerase reverse transcriptase TERC (3q26): 1 exon telomerase RNA component

52 Genetisk analys steg 2 DKC1 (Xq28): 15 exons dyskerin (telomerase complex) TINF2 (14q12): exon 6 TRF1-interacting nuclear factor 2 (shelterin complex)

53 Sekvensering DNA prep from peripheral blood (5-10 ml EDTA) Sequencing on ABI 3500xL Dx

54 Mutationsdatabas

55 Kliniskt heterogen sjukdom Reducerad penetrans Anticipation –Allvarligare symptom i senare generationer Finns polymorfier (TERC) De novo mutationer (DKC1) Vid fynd av mutation

56 Familj med TERT-mutation TERT c.2147C>T, p.A716V

57 Age Relative Telomere Length (RTL) 3, Proband TERT mutation Brother no mutation Telomerlängdsanalys av familj med TERT- mutation

58 TERC n.377A>G + Bone marrow failure 30y Familj med TERC-mutation

59 Age Relative Telomere Length (RTL) 3, Proband =TERC variant Son =variant Father =variant Siblings =no variant Telomerlängdsanalys av familj med TERC- mutation

60 Telomerer i Umeå Göran Roos Pia Osterman Christer Mehle Karl-Fredrik Norrback Magnus Hultdin Katarina Nordfjäll Pawel Grabowski Sofie Degerman Ulrika Svensson Magnus Borssén Eleonor Lindström Eriksson Ulla-Britt Westman Elisabeth Grönlund Raviprakash T Sitaram Linda Köhn Susann Haraldsson Helene Sandström Mattias Landfors Anna Norberg

61 https://webappl.vll.se/provtagningsanvisningar


Ladda ner ppt "Telomeren - något att tänka på för hematologen? Magnus Hultdin Klinisk patologi Norrlands universitetssjukhus Umeå."

Liknande presentationer


Google-annonser