Presentation laddar. Vänta.

Presentation laddar. Vänta.

Tiopurin-behandling årgång 2012 Pediatrisk IBD-möte Örebro 19 oktober 2012 Ulf Hindorf Gastrokliniken Skånes Universitetssjukhus/Lund.

Liknande presentationer


En presentation över ämnet: "Tiopurin-behandling årgång 2012 Pediatrisk IBD-möte Örebro 19 oktober 2012 Ulf Hindorf Gastrokliniken Skånes Universitetssjukhus/Lund."— Presentationens avskrift:

1 Tiopurin-behandling årgång 2012 Pediatrisk IBD-möte Örebro 19 oktober 2012 Ulf Hindorf Gastrokliniken Skånes Universitetssjukhus/Lund

2 6-Tioguanin Azatioprin 6-Merkaptopurin N 2 3 N NO HC N N N NH S H S N N N N H N SH N N N NH H 2 Tiopurin-läkemedel

3 Användningen av IM har gradvis ökat under de senaste årtiondena Cosnes J, et al. Gut 2005; 54:

4 Tiopuriner är effektiva vid behandling av IBD 6-MP Placebo p < Crohn’s disease Markowitz J, Gastroenterology 2000; 119: Crohn’s disease Markowitz J, Gastroenterology 2000; 119: AZA Placebo p < 0,04 Ulcerative colitis Hawthorne et al, Br Med J 1992; 305: 20-2 Ulcerative colitis Hawthorne et al, Br Med J 1992; 305: 20-2

5 The percentage of patients still using thiopurines at 3, 6, 12, 24, and 60 months was 73%, 69%, 63%, 51%, and 42%, respectively. …men, mer än hälften har slutat med behandlingen inom 5 år! Jharap B. Inflamm Bowel Dis 2010; 16:

6 Biverkningar ses framför allt tidigt under behandlingen 70% av biverkningar ses under de första 3 mån. 70% av biverkningar ses under de första 3 mån.

7 Vid AZA-biverkningar kan man byta till 6-MP Hindorf U et al. Aliment Pharm Ther 2009; 29:

8 Hur länge ska man fortsätta med tiopurin-behandlingen? Hindorf U et al. Scand J Gastroenterol 2011;46:

9 Risken för återfall är mycket stor om behandlingen avslutas! Bounik Y et al. Lancet 1996; 347(8996):215-9

10 En vältolererad AZA-behandling bör inte avslutas!

11 Vilken är målsättningen med en modern läkemedelsbehandling? Att rätt patient får rätt läkemedel i rätt dos Att rätt patient får rätt läkemedel i rätt dos Maximal effekt av insatt behandling Maximal effekt av insatt behandling Minimera risken av förutsägbara biverkningar Minimera risken av förutsägbara biverkningar Bra följsamhet till behandlingen Bra följsamhet till behandlingen Ökad livskvalitet Ökad livskvalitet

12 Att mäta TPMT och metaboliter är att optimera tiopurin-behandlingen AZA 6-MP TIMP MMP 6-TU TPMT XO HGPRT MeTIMP TGN IMPDH TPMT DNA RNA Purine synthesis Metylerade metaboliter Fosforylerade metaboliter

13 Den huvudsakliga anledningen att kontrollera TPMT är att identifiera de TPMT-defekta patienterna! TPMT *1/*1 TPMT *1/*3A Hindorf U et al. Gut 2006;55: Individer med mycket låg enzym-aktivitet riskerar att drabbas av svår, t o m dödlig, myelotoxicitet Det är mindre sannolikt att individer med en låg TPMT-aktivitet tolererar en normal tiopurin-dos Evans WE, et al. J Pediatr 1991;119: Schutz E, et al. Lancet 1993; 341:

14 Kan man dra några andra slutsatser av en TPMT-test? Förmodligen inte !

15 När man ser de första tecknen på benmärgspåverkan är det alldeles för sent att avsluta tiopurin-behandlingen TGN 4097 !!! Started on 25 mg 6MP 6MP discontinued Reached full dose 75 mg 6MP

16 Hur används TPMT idag? Hindorf U et al. Scand J Gastroenterol 2011;46:

17 Både genotyp och fenotyp har sina begränsningar Genotypning kontrollerar rutinmässigt bara de fyra vanligaste mutationerna – det finns idag 31 kända Fenotypning begränsas av att ”cut-off”-nivåer måste definieras → dålig känslighet i gränszoner mellan normal/intermediär resp. intermediär/låg aktivitet

18 Genotypen är något mer tillförlitlig TPMT aktivitet (U/ml RBC) Låg (<2.5) Intermediär ( ) Normal (>8.9) GENOTYPGENOTYP Homozygot defekt *variant/*variant 3340 Heterozygot *1/*variant Wild-type *1/* Högre TPMT än förväntat av genotypen Variant(er) är *2, *3A, *3C Variant(er) är INTE *2, *3A, *3C TPMT *var./*var. (homozygot defekt) 92%8% TPMT *1/*variant (heterozygot) 99%1% Missas med en standard genotypning 11% Hindorf & Lindqvist Appell. J Crohns Colitis 2012; 6:

19 Majoriteten av svenska gastroenterologer använder sig idag av metabolit-mätningar Hindorf U et al. Scand J Gastroenterol 2011;46:

20 Stabila metabolit-nivåer ses efter c:a 5 veckor

21 Finns det något samband mellan behandlingseffekt och metabolit-nivåer? TGN - enda faktorn som kunde relateras till sjukdomsaktiviteten. Högre TGN-nivåer hos patienter i sjukdoms- remission. TGN-nivåerna ett bra mått på behandlingsintensiteten.

22 Vad är metylerade metaboliter? I litteraturen finns en mängd beteckningar; methyl thioinosine monophosphate (meTIMP) methylated mercaptopurine metabolites (MeMP) 6-methylmercaptopurine ribonucleotides (6-MMPR) methylmercaptopurine nucleotides (meMPN, MMPN) Alla dessa beteckningar representerar samma metabolit Det vi i själva verket mäter är metyltioinosin mono-, di-, & tri-fosfater och den korrekta beteckningen borde nog egentligen vara metyltioinosin-fosfater (meTIN)

23 Metabolit-mätningar ger vägledning när behandlingen inte fungerar som avsett… Ingen effekt trots adekvat dos Ingen effekt trots adekvat dos Biverkningar uppstår – Biverkningar uppstår – – benmärgspåverkan – leverpåverkan Fyra typ-situationer när behandlingen inte fungerar Fyra typ-situationer när behandlingen inte fungerar

24 Mycket låga nivåer non-compliance eller underdosering… TGNmeTIN Terapeutiskt intervall Patientutbildning eller dosökning 1

25 Högt TGN + lågt/omätbart meTIN överdosering… meTIN Terapeutiskt intervall TGN Dosreduktion 2

26 Höga nivåer av både TGN och meTIN behandlingen utan effekt… TGNmeTIN Byt till annan läkemedelsgrupp – Mtx eller anti-TNF 3

27 Lågt TGN + högt meTIN Skev metabolism… Terapeutiskt intervall TGN meTIN Kombinationsbehandling med lågdos tiopurin & allopurinol 4

28 Skev metabolism är vanligt förekommande… …och ses hos drygt 14% av alla patienter! * …och ses hos drygt 14% av alla patienter! * Endast vid normal TPMT genotyp Endast vid normal TPMT genotyp Kan ses vid alla TPMT-aktiviteter inom normalområdet Kan ses vid alla TPMT-aktiviteter inom normalområdet * Lindqvist Appell, Wagner & Hindorf (submitted)

29 Vad är skev metabolism? Definition; 1. Kvoten >20 2. meTIN >5000 Definition; 1. Kvoten >20 2. meTIN >5000 Dosökning; meTIN +TGN Dosökning; meTIN +TGN Förknippat med; Förknippat med; – Ingen effekt – Benmärgs- & leverpåverkan meTIN TGN

30 Hur gör vi rent praktiskt? Kombinationsbehandling med lågdos tiopurin och allopurinol… AZA 150 mg AZA 200 mg AZA 50 mg AZA 50 mg Allo 100 mg 1.Tiopurin-dosen reduceras till 25-33% av ursprungsdosen 2.Efter 2 veckor – tillägg av 100 mg allopurinol

31 I Lund har vi behandlat 19 patienter med ThioComp (>6 månader) Diagnos Diagnos –13 UC / 6 CD Nästan alla med skev metabolism (17/19) Nästan alla med skev metabolism (17/19) –kvot; 76 (31-194) –meTIMP; ( ) Hälften med tidigare biverkan (9/19) Hälften med tidigare biverkan (9/19) –leverpåverkan, pankreatit, pancytopeni mm Svårbehandlade patienter Svårbehandlade patienter –18 AZA / 7 6-MP / 5 IFX / 3 ADA

32 Två tredjedelar är i klinisk remission efter i genomsnitt 13 månaders behandling med ThioComp

33 Effekt hos anti-TNF-behandlade 3 IFX-refraktära 3 IFX-refraktära –Remission (n=1); Ingen effekt (n=1); Biverkan – Allopurinol (n=1) 3 ADA-refraktära 3 ADA-refraktära –Remission (n=2); Ingen effekt (n=1) 2 IFX-responders 2 IFX-responders –Behandling har kunnat avslutas hos båda (IFX 800 mg v 4 vecka; IFX 400 mg v 6 vecka)

34 Behandlingen är vältolererad Innan ThioCompUnder ThioComp Ingen biverkan (n=10) Leverpåverkan (n=4) leverpåverkan & pankreatit (n=1) Pankreatit (n=1) Pancytopeni (n=1) Toxisk dermatit (n=1) Ledvärk (n=1) Hudutslag & neuropsykiatriska besvär (n=1) Uttalad trötthet & yrsel (n=1) Ledvärk & hudutslag (n=1)

35 SOIBD.ThioComp1/ A randomized study comparing the combination of low-dose azathioprine and allopurinol (ThioComp) with mercaptopurine in IBD patients intolerant to azathioprine. A SOIBD (The Swedish Organisation for the study of Inflammatory Bowel Diseases) study Sponsor/ Principal Investigator Landstinget i Östergötland (County Council of Östergötland) Universitetssjukhuset (University Hospital Linköping) Linköping, Sweden Sven Almer MD PhD Department of Gastroenterology University Hospital Linköping Linköping, Sweden Co-ordinating Investigator Ulf Hindorf MD PhD Department of Gastroenterology Skåne University Hospital Lund, Sweden Första ThioComp-studien har startat

36 6-Thioguanin (Lanvis ® ) – har det någon plats i behandlingen? 6-TG förknippades med svåra leverskador – nodulär regenenerativ hyperplasi (NRH) Dubinsky MC et al. Gastroenterology 2003; 125:

37 6-Thioguanin (Lanvis ® ) – har det någon plats i behandlingen?  Har visat sig säkert vid behandling i doser motsvarande 20 mg dagligen och om TGN-nivåerna är <600 pmol/8x10 8 RBC  Potentiellt alternativ vid AZA-inducerad pankreatit Gilissen LP et al. Dig Liver Dis 2007; 39:156–9 de Boer NK et al. Dig Liver Dis 2008; 40:108-13

38 Tack för uppmärksamheten


Ladda ner ppt "Tiopurin-behandling årgång 2012 Pediatrisk IBD-möte Örebro 19 oktober 2012 Ulf Hindorf Gastrokliniken Skånes Universitetssjukhus/Lund."

Liknande presentationer


Google-annonser