Presentation laddar. Vänta.

Presentation laddar. Vänta.

APL – i arsenikens tidevarv Sören Lehmann, Hematologiskt Centrum Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge och Karolinska Institutet Stockholm.

Liknande presentationer


En presentation över ämnet: "APL – i arsenikens tidevarv Sören Lehmann, Hematologiskt Centrum Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge och Karolinska Institutet Stockholm."— Presentationens avskrift:

1 APL – i arsenikens tidevarv Sören Lehmann, Hematologiskt Centrum Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge och Karolinska Institutet Stockholm

2 Bot vid APL – en imponerande utveckling Tallman et al NEJM 1999Lo Coco et al NEJM 2013 Vad behöver vi mer göra?

3 • Arsenik som första linjens behandling • Kemoterapins roll vid APL • Underhåll eller inte • PCR monitorering • Relapsbehandling • Hur kan våra nationella riktlinjer utformas utifrån dagens kunskapsläge • Uppdatering av tidig död i svenska registret • Fallbeskrivning Översikt - dagens föreläsning

4 Lo Coco et al. NEJM 2013 Lågrisk: LPK < 10, TPK < 40 Intermediärrisk LPK < 10 TPK < 40 Högrisk LPK > 10

5 Lo Coco et al. NEJM 2013 Men vad gäller för högrisk?

6 • 1. Uppdatering GIMEMA-studien (låg och intermediär risk) – Signifikant färre relapser i ATO (arseniktrioxid)-armen – DFS 97,5% i arsenikarmen och 88% i ATRA-ida armen – Signifikant bättre överlevnad och mindre tox i arsenikarmen • 2. Australasian (AMPL4)(icke randomiserad) – Induktion med ATRA + ida + ATO – Konsolidering 2 kurer ATO + ATRA – Konventionellt underhåll – 4 års uppföljning – 95% totalöverlevnad i sort sett samma DFS – Samma resultat för högrisk – Signifikant bättre än historiska kontroller i APML3 (KEMO+ ATRA) Arsenik vid första linjens behandling

7 • 3. MRC - AML17 – ATO + ATRA (i induktion och konsolidering) vs ATRA + ida – Laddningsdos 0,3 mg/m2 i 5 dagar följt av 0,25 mg/m2 2 ggr i veckan i 7 veckor – Tillägg av Myelotarg vid hyperleukocytos enligt behandlande läkares beslut – N=223, CR 95% i ATO-armen, 90% i KEMO-armen – Högrisk versus lågrisk – ingen skillnad i RFS, tendens till bättre totalöverlevnad i ATO-armen – Hematologisk toxicitet lika, mer levertoxicitet i ATO-armen • 4. Arsenikbehandling i Kina ATO-ATRA standard – med tillägg av KEMO vid hyperleukocytos och med KEMO som konsolidering – Oralt ATRA As 4 S 4 s samma resultat som ATRA-ATO (iv) (kommande JCO publikation) Arsenik vid första linjens behandling forts.

8 • Educational: Miguel Sanz’s rekommendation – Arsenik endast inom ramen för studier eller vid kontraindikation mot antracyliner (som nuvarande rekommendation) – Varför? • Indikationen saknas för första linjens behandling • Dyrt – cost-effective? • Inte säkert bättre än ATRA-CHEMO (min kommentar: men allra mest sannolikt bättre) Arsenik vid första linjens behandling – sammanfattning 1

9 • Vid låg och intermediärrisk ATO-ATRA bevisat inte sämre och det mesta talar för att det är bättre än ATRA + kemoterapi • Vid högrisk talar mycket för att ATO-ATRA är bättre än ATRA + kemoterapi om det kombineras med viss kemoterapi alternativt ges på ett annat sätt (MRC) • Oralt arsenik kan sannolikt vara lika effektivt men det kommer rimligen att dröja innan det finns något preparat att använda Arsenik vid första linjens behandling – sammanfattning 2

10 • Nordiska och svenska protokoll har baserat sig på den franska/belgiska gruppens protokoll (ATRA – Ara-C – antracylin utan riskindelning) • Franska/belgiska gruppen har hållit kvar Ara-C i induktionen och utvärderar arsenik i konsolideringen • MRC AML15 – Jämfört klassisk AML-induktion + ATRA mot PETHEMAS antracyklinbaserade riskindelade – Samma överlevnad, mindre tox och bättre QoL med PETHEMAS arm • Nya studier antyder att kemoterapin kan utgå eller reduceras kraftigt i ATO innehållande protokoll Kemoterapins roll vid APL

11 • 4 av 6 studier visar ingen signifikant skillnad +/- underhåll • Beror på design på induktion och konsolidering • Möjligen kan en del arsenikbaserade protokoll kan klara sig utan underhåll • US Intergroup study – Induktion: ATRA+daunorubicin+Ara-C – Konsolidering: 2 ATO-kurer, 2 kurer ATRA-daunorubicin – Ingen effekt av underhåll • MRC AML17 – KEMOarm samt ATO-arm – ingen effekt av Myelotarg som underhåll Underhåll

12 • Aldrig PCR förrän efter avslutad konsolidering! • Följ MRD i benmärg som blir positiv tidigare än perifert blod • Var 3:dje månad rimligt intervall – då fångas allra flesta upp innan hematologisk relaps • Endast rimligt för högrisk patienter PCR monitorering

13 • Bättre behandla på molekylär relaps än hematologisk relaps! • Bättre relapsöverlevnad efter arsenikens introduktion • ATO skall ges – möjligen bättre i kombination med ATRA – ELN rekommenderar ATO – NCCN ATO+ATRA • I Europeiska APL-relapsregistret cirka 50% långtidsöverlevnad Relaps

14 • Inte i CR1 – Enda undantag: PCR-positivitet efter konsolidering • Efter reinduktion med ATO – PCR negativ autolog – PCR positivallogen • Svårt att jämföra Allo – Auto – ATO p g a selektion- ingen randomiserad studie efter ATO-introduktion • Transplantation sannolikt bättre oavsett auto eller allo • God överlevnad med bara ATO – även långtidsöverlevnad Translantation vid APL

15 • Man bör köpa ett helt ”protokollkoncept” • Skulle vi kunna ge ATO om vi ville (indikation, kostnad)? • Möjliga alternativ med arsenik som första linjens behandling – GIMEMAs KEMO-fria ATO-protokoll vid låg och intermediärrisk, AMPL4-protokollet vid hög-risk (ATO-ATRA-ida)? – MRC AML17-protokollet för alla (laddning ATO + 2 ggr per vecka) för alla (annan KEMO än Myelotarg vid hyperleukocytos) – AMPL4 för alla? – Delta i PETHEMA/HOVON – ATRA/ida/Ara vs. ATO-ATRA • Om icke-arsenikbaserad första linjens behandling – Delta i PETHEMA/HOVON – Riskindelad ATRA-KEMO behandling baserad på antracylin med mindre Ara-C Hur kan riktlinjerna förändras?

16 ED in population-based APL studies EDMedian age (yrs.) Jacomo et al %36 (mean) Lehmann et al %54 Park et al %44 Altman et al %47

17 CohortData relevant for this study Registry data + retrospective analysis of patient records -Age, gender, WHO PS -Extensive lab data including coagulation -Details and time course diagnostic procedures -Details of latency times diagnosis – treatment -Extensive treatment details -Transfusion policies (plt., plasma, concentrates) -Outcomes (CR, relapse, survival etc.) Registry data -Age, gender, WHO PS -Diagnostic procedures -Results from genetic analyses -Limited lab data (Hb, WBC, platelets) -Treatment intention, transplantation -Outcomes (CR, relapse, survival etc.) Swedish APL data

18 Number Age Mean (yrs.) Median (yrs.) Gender Female (n) Male (n) WHO PS (%) Baseline characteristics

19 Early deaths

20 ED2920 Median age5460 WHO WHO Median WBC2,21,9 Median Plt.3032 WBC > Diagnostic procedures Karyotype (%)8999 FISH (%)8691 Molecular confirmation (%)94 ED risk factors by APL cohort

21 ED by WBC at diagnosis

22 ED non-ED Female20 (19%)84 (81%) NS Male25 (30%)58 (70%) Median age6452,5 <0.05 Median WBC16,51,65 <0.01 Median plt.1240 <0.01 WHO PS 0346 WHO PS 1657 WHO PS WHO PS Characteristics of ED patients

23 ED by Performance Status

24 INDUCTION TREATMENT Low and intermediate risk: ATRA 45 mg/m 2 /day until CR High risk: ATRA 45 mg/m 2 /day until CR Daunorubicin 60 mg/m 2 day 1-3 Ara-C 200 mg/m 2 day 1-7 <70 yrs: ATRA 45 mg/m 2 /day until CR Idarubicin 12 mg/m 2 day 1-3 Ara-C 200 mg/m 2 day 1-7 >70 yrs: ATRA 45 mg/m 2 /day until CR Idarubicin 12 mg/m 2 day 2, 4 and 6 • Start ATRA on all AML patients with slightest suspicion of APL (without molecular analysis) • Transfusion of platelets to keep platelets > x 10 9 /L • Plasma or factor concentrates as long as signs of coagulopathy and in order to keep fibrinogen > 1.5 g/L • No documented effect of leukapheresis, heparin or antifibrinolytics • Steroids on slightest suspicion of Differentiation Syndrome (DS) Awareness has increased successively during the last decade, especially after 2009

25 Start of ATRA treatment Diagnosis of APL Bone marrow examination Bone marrow examination First contact with hematologist First health care contact 1 (0-17) 1 (0-17) 0 (-1- 11) 0 (-1- 11) 0 (0-7) 0 (0-7) 0 (-2 - 5) 0 (-2 - 5) EDNon-ED Threshold. for plt. transfusion (mean and range) 35 (10-50)33 (10-50) Received plasma and/or coagulation factor concentrates (%) Yes 41% No 31% No info. 27% Yes 49% No 35% No info.16% Diagnosis and supportive care Median (range)

26 • Relatively common delays in the diagnosis and the start of treatment and non-optimal supportive care measures • This is also seen in non-ED patients - difficult to find statistical differences between ED and non-ED patients • We cannot yet say if this has been improved vs – A guess: Yes Diagnosis and supportive care cont.

27 What patients can we save? Time from diagnosis to death

28 Early death rates in APL, have they improved? An update from the Swedish Acute Leukemia Registry Sören Lehmann, MD, PhD Hematology Centre Karonlinska University Hospital and Karolinska Institute Stockholm Sweden

29 • Yes, but not as much as we had hoped • No improvement in high-risk patients Early death rates in APL, have they improved? Conclusion

30 • ED the major cause of death in APL in a population-based setting • 30 (75%) of 40 APL patients who died in the cohort died of early deaths • If we want to further improve survival in APL we need to put efforts in decreasing early mortality • Not all can be saved – very early death are likely to be difficult to prevent • Patients’ and non-hematologists’ delay is hard to influence Role of early deaths in AML

31 • We should increase adherence to guidelines – what is the impact? • Could current guidelines to prevent lethal bleeding be more rigorous? – ICU care of all high risk patients with more frequent monitoring and more aggressive transfusion - myocardial infarction patients are taken to the ICU although they are in good condition because of risk of arrythmia • Would methods for a quicker diagnosis improve? • Does arsenic cause less bleeding? – Early oral arsenic? • We need more knowledge on the mechanisms of coagulopathy in APL and effects of different treatments on coagulation What can be done?

32 National Swedish AML-group Martin Höglund Gunnas Juliusson Åsa Rangert-Derolf Lars Möllgård Dick Stockelberg Lovisa Wennström Petar Antunovic Bertil Uggla Kristina Myhr-Eriksson Anders Wahlin Swedish physicians reporting to the registry Regional Cancer Centres Ann-Sofie Hörstedt, Lund APL patients Acknolwledgements


Ladda ner ppt "APL – i arsenikens tidevarv Sören Lehmann, Hematologiskt Centrum Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge och Karolinska Institutet Stockholm."

Liknande presentationer


Google-annonser