Klinisk Prövning & Introduktion i Läkemedelsvärdering Farmakoterapi med läkemedelsvärdering Farmaceutprogrammet Kalmar 2013-10-21 Rickard Malmström Docent,

En presentation över ämnet: "Klinisk Prövning & Introduktion i Läkemedelsvärdering Farmakoterapi med läkemedelsvärdering Farmaceutprogrammet Kalmar 2013-10-21 Rickard Malmström Docent,"— Presentationens avskrift:

1 Klinisk Prövning & Introduktion i Läkemedelsvärdering Farmakoterapi med läkemedelsvärdering Farmaceutprogrammet Kalmar 2013-10-21 Rickard Malmström Docent, Överläkare Avd Klinisk Farmakologi Karolinska Universitetssjukhuset

2 Läkemedelsbehandling är den vanligaste åtgärden i sjukvården för att bota, lindra, eller förebygga sjukdom C:a 1/5 av sjukvårdsekonomin C:a hälften av kostnaden för en distriktsläkares verksamhet Läkemedlen kan ge stor nytta, men Felaktig läkemedelsanvändning kan förorsaka lidande och (onödiga?) sjukvårdskostnader Läkemedel – en viktig ”resurs”

3 Att producera läkemedel är ingen ideell verksamhet Företagets främsta uppgift är - och ska vara - att skapa vinster åt dess ägare Detta sker genom - bra produkter (som motiverar intäkterna) och/eller - bra marknadsföring Läkemedel – en kommersiell produkt

4 Faserna i utveckling av läkemedel

5 Läkemedel dokumenteras för klinisk användning i följande steg: Fas 1:Farmakodynamik, -kinetik och tolerabilitet/biverkningar på friska försökspersoner Fas 2:Orienterande undersökningar på mindre patientmaterial - har medlet avsedd farmakodynamisk och terapeutisk effekt vid sjukdomen? - är farmakokinetiken likartad på patienter? Hur dosera? - vilka är de vanligaste biverkningarna på patienter? Fas 3:Utvidgade undersökningar på patienter - större material –> effekter? Mindre vanliga biverkningar? - långtidsstudier –> effekter? Biverkningar på sikt? REGISTRERING (med specificerad indikation, dosering och administreringssätt)

6 Medlets dokumentering fortsätter efter registreringen: Fas 4:Långtidsuppföljningar i stora material (klinisk prövning, epidemiologi). - medlets "plats" i den terapeutiska arsenalen?? - lämpar sig medlet endast för vissa patientgrupper? - ovanliga, "nya" eller sena biverkningar (t.ex. i samband med annan behandling)? OBS behovet av biverkningsanmälningar från sjukvården! Om medlet sedan skall användas på ny indikation, med ny dosering eller i ny form går man tillbaka till Fas II för den nya terapin, även om medlet är registrerat! Värderingen av ett läkemedel fortgår under hela dess ”liv” på marknaden! Bra kliniska prövningar är grunden för en bra läkemedelsterapi. Viktigt att skilja på värdefull dokumentation och marknadsföringsstudier!

7 Jämför prospektivt effekter och biverkningar av två eller flera behandlingsalternativ (t.ex. läkemedel) En ny behandlings effekter kan jämföras med - placebo (sockerpiller, ”sham” operation, m.m.) eller - etablerad behandling Kliniska prövningar Behandling A Behandling B Effekter?Biverkningar? Patienterna i de jämförda grupperna identiska i alla avseenden utom behandlingen - om studien är välgjord

8 Observerar samband mellan t.ex. sjuklighet och användning av läkemedel i befolkningen eller bland patienter i sjukvården Bevisar inte att läkemedlet orsakat effekten! Bör, om möjligt, följas upp med bevisande studier (kliniska prövningar) Ger intressanta ledtrådar till nyttor och risker Behövs för att upptäcka sällsynta problem Epidemiologiska studier Epidemiologiska studier skall tolkas med försiktighet!

9 0,1 1 Relativ risk HRT bättreHRT sämre 250,5 Metaanalys av epidemiologiska studier (1991) Metaanalys av 3 randomiserade kliniska prövningar (2002) 0,50 (0,43-0,56) 1,11 (0,96-1,30) Östrogenbehandling (HRT) efter menopaus: effekter på kranskärlssjukdom Prof. Kjell Asplund, Socialstyrelsen

10 Cause Effect Unrelated cause(s)? Intermediate mediator(s) Unrelated cause(s)? ?? Never forget the possibility of confounding in observational studies!

11 Hur gör man en klinisk prövning? Målsättning? Varje undersökning måste ha definierad(e) målsättning(ar). Resultaten får ej styra utvärderingen ("fiskafänge" bland resultat är endast hypotessökande). Studiens primära målsättning (s.k. effektmått el. endpoint) avgör dess planering! Ibland framställs sekundära (eller oförutsedda) målsättningar som viktigast! Sekundära endpoints OK om de specificerats på förhand.

12 Studieuppläggning? Syftet bör vara att exkludera önsketänkande ("bias") och andra faktorer som påverkar behandlingsresultatet såsom sjukdomens naturalförlopp, slumpens inverkan, m.m. En prospektiv, blindad jämförande behandlingsstudie är alltid bäst! öppen studie? (har lågt "bevisvärde", men görs ej sällan) enkel-blind studie? något bättre, men fortfarande doktorns "bias” dubbel-blind studie? bör eftersträvas --> mest objektiv värdering!

13 randomisering (slumpmässigt): beh. A parallella grupper?patientgrupp beh. B beh. A ––> beh. B "cross-over"? patienter beh. B ––> beh. A (ev. "wash out" period mellan behandlingarna) I "cross-over"-studier är patienten sin egen kontroll, vilket kan underlätta jämförelser och kräver färre patienter. Cross-overmodellen kräver att sjukdomen är stabil över tiden! Forts studieuppläggning

14 stratifiering? syftar till att patienter i olika "behandlingsarmar" ska vara så lika som möjligt, så att behandlingarna kan jämföras! Kan gälla ålder, kön, riskfaktorer, sjukdomsaktivitet, m.m.. vilken jämförelsebehandling? - placebo eller etablerat alternativ?? i så fall vilket? (identifiera industrins, respektive läkarkårens och forskarens önskemål och avsikter vid valet!). Ges den etablerade behandlingen på bästa sätt (rättvis jämförelse?)?

15 Patienturval: Diagnostiska kriterier? (ex. ulcus, dyspepsi eller ont i magen?) Svårighetsgrad av sjukdomen? stabilitet i sjukdomsförloppet? Andra sjukdomar? annan behandling eller ej? Är patientmaterialet representativt för patienter som senare skall behandlas med läkemedlet?? Studien måste kunna generaliseras till vanliga patienter i sjukvården!

16 Farmakologiska överväganden: En fast dosering? Vilken? (Rätt dos av båda medlen?) Individuell dostitrering? Dos-respons studie? (Effekter och biverkningar) OBS! betydelsen av att jämföra ekvipotenta doser av olika medel - annars får man missvisande jämförelser av effekter och biverkningar. Risk för marknadsföringstricks!

17 Effektregistrering: subjektiv? - patientens egna upplevelse av symtom m.m. kan mycket väl utvärderas med bra skattningsformulär objektiv? - vad är då relevanta "objektiva" mätparametrar? när är en "surrogatvariabel" OK? (t.ex. sänkt blodtryck eller minskad hjärthypertrofi i st. f. "hårda end-points" som död, stroke eller hjärtinfarkt vid behandling av hypertoni?)

18 Biverkningsregistrering: Standardiserade biverkningsformulär? Öppen utfrågning? Spontanrapportering? Olika sätt att registrera biverkningar ger helt olika resultat – därför är biverkningar svåra att sammanställa från olika studier. Huvudproblemet är att skilja läkemedelseffekter från olika symtom som förekommer hos patienterna oavsett behandling med läkemedlet! Viktigt med placebo-kontrollerade studier även för utvärdering av biverkningar!

19 Är nya läkemedel alltid bättre än gamla? Nej Vi måste utvärdera: - effekter och nytta för patienten - säkerheten för patienten - kostnadseffektiviteten för nya jämfört med gamla läkemedel

20 När de ger sanna och värdefulla fördelar för patienterna - om inget bra alternativ existerar - om det nya läkemedlet är bättre än de äldre alternativen När de betraktas som säkra - behov av kontinuerlig uppföljning de första åren på marknaden När de är kostnadseffektiva - den svåraste parametern att fastställa När ska användning av nya(re) läkemedel uppmuntras?

21 Nyttan ska vara meningsfull för patienten D.v.s. minskade symtom eller minskad risk att drabbas av allvarlig sjukdom Förbättrad funktion, arbetsförmåga, etc Inte bara förbättrade surrogatvariabler (t.ex. kolesterol, ”skattningar”, röntgenfynd) Relevanta effekter ska ha visats i väl planerade och genomförda studier Vilken nytta vill vi åstadkomma?

22 Blodflöde i hjärnan Hjärnskadans storlek ADL-funktion Livskvalitet möjlighet att finna skillnader betydelse för individen HUR UTVÄRDERA EFFEKTEN? Ex. blodproppslösande behandling vid stroke Neurologiska skattningar Överlevnad? Handikapp? Efter prof. Kjell Asplund, Socialstyrelsen

23 Vilka effekter är mest relevanta? Alzheimers sjukdom, demens - poäng på ADAS-Cog eller ADL & social funktion? Ulcussjukdom - endoskopiskt uppletade små ulcerationer eller klinisk ulcus-sjukdom (perforation, ulceration, blödning)? Kardiovaskulär sjukdom - surrogater (ex. kolesterol) eller morbiditet/mortalitet? Astma/KOL - lungfunktion eller livskvalitet?

24 Besvärande, men ”beskedliga” biverkningar? Allvarliga, men sällsynta biverkningar? Hur många patienter har behandlats - i systematiska studier? - i vanlig sjukvård? Nya läkemedel --> större osäkerhet om säkerheten än med gamla läkemedel Hur tolerabelt och säkert är medlet? Alla symtom är inte ”biverkningar” --> vi behöver bra biverkningsstudier, gärna med placebojämförelser!

25 Examples with increased cardiovascular morbidity/mortality (large trials or meta- analyses) COX-2 inhibitors; antiinflammatory (Phase IV) Hormone replacement therapy (Phase IV; debated) Rosiglitazone; antidiabetic (Phase IV) Torcetrapib; lipid lowering (Phase III) Antiarrhytmic drugs (several; Phase III-IV) ”Hard” endpoint studies should be required for drugs that are intended for large populations!

26 What is the cost-effectiveness of the new(er) drug? Compared to no treatment? - relevant only if no good alternatives exist Compared to an older and cheaper drug? - need for good studies with fair comparisons! Will it require increased health care expenditures? - at the expense of what? (need for prioritization?) - with new (additional) resources?

27 Example - no ”head-to-head” in hypertension - similar outcomes in diabetic nephropathy (ACEi perhaps better?) - no ”head-to-head” advantage in heart failure ACE-I: approx. 50 öre per day ARB: approx. 6-30 SEK per day --> higher cost only in patients with intolerance to ACE inhibitors? ARB= angiotensin receptor blocker ACE inhibitors vs. ARB:s

28 Fler med hypertoni kan behandlas effektivt till en lägre kostnad 1,7 miljarder kr: 900 000 personer behandlas. Dagens behandling Kostnadseffektiv behandling 1,5 miljarder kr: 1,4 miljoner personer behandlas SBU rapport 170 (Måttligt förhöjt blodtryck), 2004

29 Placebo

30 Varför blev patienten frisk(are)? a.Specifik behandlingseffekt (läkemedel eller annan behandling) b.Naturalförlopp? (Spontanläkning) c.Allmänt omhändertagande – råd, stöd, förtroende m.m. livsstilförändringar mindre ångest/oro d.Ospecifik behandlingseffekt – placeboeffekten I den kliniska prövningens placebogrupp: b-d Effekten av läkemedlet, operationen, etc. = total effekt – (b+c+d) Även biverkningar – noceboeffekter – vid behandling med placebo

31 Vad är ”placebo” och hur viktiga är placeboeffekter? Placebo: Betyder ”jag vill behaga” Placeboeffekt kan definieras som ”den effekt alla behandlingar kan ha gemensamt” Nocebo: Negativ påverkan av ospecifik behandling Effekter av placebo:Biverkningar (noceboeffekter) Hosta40 %Torr mun 9 % Huvudvärk52 %Illamående10 % Sjösjuka58 %Tyngdkänsla18 % Ångest30 %Huvudvärk25 % Förkylning35 %Konc svårigheter15 % Postop smärta35 (-60) %Dåsighet50 % Genomsnittligt (i 15 studier med 1082 pat) hade 35% av patienterna tillfredsställande effekt av placebo vid behandling av diverse vanliga symtom, enligt Beechers banbrytande arbete på 1950-60-talen.

32 Placebo genom tiderna zPlacebo är antagligen det äldsta ”verktyg” inom ”läkekonsten” - och medför att hemliga tinkturer, åderlåtning, besvärjelse hade effekt zPlaceboeffekten ingår även i nästan alla typer av dagens medicinska behandlingar som baserar sig vetenskap och beprövad erfarenhet. xUtan vetskapen om placeboeffekten är risken stor att behandlingar utan specifik effekt etableras !

33 Placeboeffekten zFörbättring eller lindring av sjukdomssymtom i anslutning till behandlingar som borde sakna effekt och som saknar vetenskapligt underlag zHur är det möjligt ? xFörväntning på bot och lindring av besvären xFörtroende för vårdgivaren Terapeutens eller medicinmannens utstrålning Ritualer och den rätta omgivningen Egna eller andras tidigare positiva upplevelser

34 Nocebo = Den negativa placeboeffekten zTidigare negativa erfarenheter av en dålig effekt av en viss behandling zTidigare erfarenheter av biverkningar zMisstroende i vårdgivarens kompetens zOtillfredsställande behandlingssituation zSmå förväntningar

35 Var döljer sig placeboeffekten zLäkemedel (färgade tabletter hjälper bättre) zInjektioner har en kraftigare placeboeffekt än tabletter zHomeopatiska produkter zKirurgi zOlika apparater, ultraljud, laser, akupunktur zSjukgymnastik, zSamtalsterapi, Psykoterapi

36 Placeboeffekt vid kirurgi

37 Placebo inom ortopedkirurgi

38

39 Placebo vid ultraljudsbehandling Doc. Carl-Olav Stiller, Karolinska Sjukhuset; 2003 Ultraljudsbehandling av erfarna terapeuter till patienter som tror på behandlingens effekt

40 Maskinen lyste surrade och brummade. Randomisering till fungerande eller felaktig givare.

41 Ultraljudsbehandling medförde signifikant VAS minskning Oberoende av ultraljudsapparatens funktion…. Doc. Carl-Olav Stiller, Karolinska Sjukhuset; 2003

42 Vid vilka tillstånd är placeboeffekten mest påtaglig? zTillstånd eller sjukdomar med en påtaglig psykosocial komponent: ySmärta, depression, ångest, angina pectoris, astma... zVid de rätta omständigheterna kan vem som helst svara på placebo. yPlaceboresponsen är inte beroende av någon psykisk avvikelse.

43 Betydelse av information / diagnos för placeboeffekten Patienter med diffusa symtom på vårdcentral y 64 % som fick en diagnos och beskedet att de skulle bli bättre om några dagar förbättrades efter kort tidsperiod. y36 % som fick beskedet att läkaren inte visste vad som var fel förbättrades efter samma tidsperiod

44 Placeboeffekt vid astma Butler and Steptoe, Br J Clin Psychol 1986 Sep;25 ( Pt 3):173-83 z12 patienter med astma: Inhalation av nebuliserat vatten ySession 1 - info - vatten ySession 2, 3 - info om ämne som ger bronkkonstriktion xFöre session 2,3 inhalerades det kraftfull nya preparatet ”placebo” eller en inaktiv substans zFörsämrad lungfunktionen uppmättes med bl.a. spirometri efter ”bronchoconstrictive suggestion”. Denna effekt blockerades med förbehandling av placebo

45 Klinikernas förväntan påverkar placebo effekten (Gracely et al 1985) z60 patienter med smärta efter utdragning av visdomstand zPatients informerades om att de skull få koksalt, fentanyl eller naloxone zKlinikerna visste att: yGrupp 1 skulle få placebo eller naloxon yGrupp 2 något av de tre substanserna

46 Klinikernas förväntan V arför räcker inte enkelt blinda studier?

47 Placeboeffekten i randomiserade kontrollerade studier zParadox: Placeboeffekten minimeras i kliniska studier - yPatienten är medveten om möjligheten att kunna få ett verkningslöst preparat. xLägre förväntans effekt yOsäkerheten kan leda till obehag eller ångest xBättre smärtlindring med paracetamol om det jämförs med naproxen än mot placebo

48 Sammanfattning / utblick zPlaceboeffekten döljer sig bakom nästa varje typ av medicinsk eller annan intervention som har som mål att förbättra ett sjukdomstillstånd. zFör att uppnå en optimal effekt av en behandling bör omständigheterna kring vården inge förtroende hos patienten att den valda behandlingen kommer att uppnå förväntad effekt. zPlacebokontrollerade studier krävs för att avgöra en specifik effekt av ett läkemedel eller en behandling.

49 Läkemedelsvärdering Hur värdera effekter och biverkningar av läkemedel? Vanliga felkällor i studier av behandlingsmetoder

50 Hur studera effekter & biverkningar? Epidemiologisk metodik yObservationell studie (icke experimentell forskning) xRisk att kända och okända faktorer påverkar det som observerats (=utfallet!) Klinisk prövning yRandomiserad, jämförande och prospektiv studie xMinskar eller eliminerar risken att ovidkommande faktorer styr utfallet Är studien hypotesgenererande eller hypotesprövande? Har hypotesen uppställts på förhand eller styrts av resultaten? (OBS: ”subgruppsanalyser”)

51 – att finna fakta och objektivt bedöma värdet av olika sätt att handlägga patienter. Ej "kokboksmedicin", utan ett underlag för bästa möjliga individuella handläggning av patienten. - Bygger på den samlade bevisnivån/bevisbördan för en viss handläggning Evidence Based Medicine

52 Vetenskapliga bevisnivåer 1. Meta-analyser av randomiserade prövningar 2. Större randomiserade prövningar 3. Mindre randomiserade och kontrollerade studier Icke-randomiserade kontrollerade prospektiva studier 4. Epidemiologi; Kohort-studier, Fall-kontroll studier 5. Övrigt t.ex. Icke-kontrollerade kliniska studier, Registerdata, Databasgenomgång, Expertmöten, Konsensus-konferenser Fallrapporter, Anekdoter

53 Hur värdera effekter & biverkningar? Dokumentationen bör baseras på kliniska prövningar som är: xJämförande (och med relevanta jämförelser) xBaserade på bra patientselektion (ger generaliserbara resultat) xRandomiserade (för att undvika ”confounding”) xDubbel-blinda (för att undvika ”bias”) xProspektiva (dvs observationer under behandlingen, ej efteråt) xInriktade på relevanta effekter xTillräckligt omfattande (för hållbar statistisk analys) xKorrekt utvärderade (”intention-to-treat”, dvs alla patienter med)

54 Vad är betydelsefullt för sjukvården? zFöreligger kliniskt – eller endast statistiskt – signifikanta effekter? zHar relevanta patientgrupper studerats? zHur säkerställda är effekterna? (finns bekräftande studier?) zViktiga biverkningar? (vanliga, besvärande? sällsynta, allvarliga?) zVilka jämförelser har gjorts? (rätt eller fel för sjukvården?) zVad är den absoluta ”vinsten” (riskreduktionen) med att behandla? yDvs hur många patienter måste behandlas för att undvika en komplikation? zMedför behandlingen (omotiverat) höga kostnader?

55 Important differences between clinical trials and health care: zPatient selection is often rigid (few ”problems” with polypharmacy and multi-morbidity) --> poor/limited generalizability to ”ordinary” patients?? zStrict diagnostic criteria - also applied in health care? zInformation and informed consent --> well informed and motivated patients (good compliance) in RCT:s zFollow-up is much better --> improved compliance and reduced risk zResults from RCT:s are thus not simply and directly translatable into results in health care!

56 Var särskilt vaksam när….. zresultaten är preliminära. zResultat från pilotstudier och preliminära rapporter från pågående studier, till exempel presenterade vid konferenser, kan vara särskilt otillförlitliga. www.sbu.se

57 Var särskilt vaksam när…..... zantalet försökspersoner är litet. zJu färre försökspersoner som deltar i en undersökning, desto osäkrare är resultaten och desto större är risken att missa små men viktiga behandlingseffekter. www.sbu.se

58 Var särskilt vaksam när….. z... kontrollgrupp saknas. zI studier som rätt och slätt jämför en och samma patientgrupp före respektive efter en behandling är det svårt att avgöra om förändringen beror på behandlingen. Förbättringar eller försämringar kan ha uppstått av andra skäl. www.sbu.se

59 Var särskilt vaksam när….. z... kontrollgruppen har fått inadekvat behandling. zVid placebo-kontrollgruppen gäller resultatet just i förhållande till placebo och inte till andra, verksamma metoder. zVanligt att nya metoder jämförs med föråldrade alternativ i stället för med bästa befintliga metod. www.sbu.se

60 Var särskilt vaksam när….. z... försökspersonerna inte har randomiserats till behandlings- respektive kontrollgrupp. zRisken är då större att systematiska olikheter mellan de undersökta grupperna snedvrider de jämförelser som görs i studien. www.sbu.se

61 Var särskilt vaksam när….. z... undersökningen gäller ett alltför snävt urval av patienter. zHård selektion: Resultaten är inte allmängiltiga. zIngen selektion: Behandlingseffekten kan skymmas av andra faktorer och resultatet bli osäkert. www.sbu.se

62 Var särskilt vaksam när….. z... många undergrupper av patienter har skapats i efterhand. zFör många delanalyser kan medföra att enbart slumpen åstadkommer ett positivt resultat i en undergrupp. zJu fler undergrupper, som det insamlade materialet delas in i, desto större är denna risk. www.sbu.se

63 Var särskilt vaksam när….. z... risken för biverkningar inte har analyserats. zVanliga bieffekter registreras ibland - men inte alltid - i randomiserade studier av behandlingsmetoder. zSällsynta men allvarliga biverkningar fångas sällan upp i randomiserade studier, eftersom just sällsyntheten gör att det krävs ännu fler observationer för att upptäcka dem. www.sbu.se

64 Var särskilt vaksam när….. z... många patienter aldrig fullföljde undersökningen (stort bortfall). zOrsakerna till att vissa personer avbröt deltagandet ska redovisas i detalj, till exempel biverkningar (faktiska eller misstänkta), oväntade förändringar av hälsotillståndet, bristande motivation eller flyttning från orten. www.sbu.se

65 Var särskilt vaksam när….. z... patienter och/eller vårdgivare var medvetna om vem som fick vilken behandling. zIcke dubbelblind zFörväntningseffekter kan då ha påverkat resultatet. www.sbu.se

66 Var särskilt vaksam när….. z... uppföljningstiden var alltför kort. zDet krävs en uppföljning som är tillräckligt långvarig för att visa om behandlingen har den avsedda effekten, och om den är kvarstående eller bara tillfällig. www.sbu.se

67 Var särskilt vaksam när….. z... utfallet mättes och/eller analyserades med oprövade metoder. zNya och oprövade mät- eller analysmetoder kan vara missvisande. Även i den statistiska bearbetningen ska tidigare beskrivna och utprövade metoder användas. www.sbu.se

68 Var särskilt vaksam när….. z... resultatet endast gäller "markörer" (surrogatmått) och riskfaktorer, trots att slutsatserna avser sjuklighet, dödlighet och livskvalitet. zI vissa fall är det dock inte möjligt eller lämpligt att studera effekter på sjuklighet, dödlighet eller livskvalitet. Effekter på ett enstaka surrogatmått bör tolkas med särskild försiktighet. www.sbu.se

69 Var särskilt vaksam när….. z... resultatet enbart redovisas som en procentuell förändring, medan de absoluta talen inte anges. zEn stor förändring i relativa tal – till exempel en 50-procentig riskminskning - låter imponerande men kan vara helt betydelselös om den ursprungliga risken är liten. www.sbu.se

70 Relativ risk  Absolut risk ex. höftfraktur, alendronat (Fosamax  ) vs placebo 1996 studielängd: 3 år zPlacebo: 22/1005 = 2,189% zAlendronat: 11/1022 = 1,076 % zRelativ risk m. A:1,076/2,189=0,491 zRelativ riskreduktion: 100%-49%=51 % zAbsolut riskreduktion: 2,189 % - 1,076 % = 1,113 %

71 NNT = number needed to treat zHur många patienter som måste behandlas för att en patient skall undgå en händelse z100/absolut riskreduktion zI exemplet 100/1,113=90

72 En studie säger sällan allt Ibland räcker inte att läsa alla publicerade studier… Med bildmaterial från Hans Melander Läkemedelsverket Läkemedelsverkets genomgång av Cymbalta (duloxetin) & Evidence-Biased Medicine Selektiv publicering inom det antidepressiva området

73 Resultat för Cymbalta i placebokontrollerade studier vid egentlig depression

74 Paroxetine Escitalopram Sertraline Fluoxetine Citalopram -10 0 10 20 30 Difference in responder rate (%), active drug minus placebo for SSRI:s in approved doses and duloxetine 60 mg QD. 95% CI for pooled data. Duloxetine

75 Sample size vs magnitude of effect of SSRI in approved doses and duloxetine 60 mg QD in placebo controlled short-term studies in major depression

76 Cymbalta bättre än SSRI vid svår depression ”Signifikant fler svarar på behandlingen och fler går i remission på duloxetin jämfört med paroxetin och fluoxetin”

77 Cymbalta bättre än SSRI vid svår depression?? ”Signifikant fler svarar på behandlingen och fler går i remission på duloxetin jämfört med paroxetin och fluoxetin” Retrospektiv subgruppsanalys 80-120 mg/dygn (upp till dubbla godkända dosen) vs lägsta godkända dos för SSRI-preparaten utan möjlighet till doshöjning enligt godkänd doseringsrekommendation Läkemedelsverkets Slutsats: Inga vetenskapliga belägg för att Cymbalta är effektivare än SSRI

78 PubliceradEj publicerad

79 Publication pattern for studies of the five selective serotonin reuptake inhibitors approved in Sweden between 1989 and 1994 for treating major depression Melander et al, BMJ 2003; 326: 1171-1173

80 Pooled results from published studies (Detectable duplicates excluded)

81 Pooled results from submitted studies

82 Pooled results from published vs submitted studies

83 Sources of bias in published studies

84 Slutsatser Inga skillnader bland SSRI Ingen skillnad mellan Cymbalta & SSRI Tillgång till alla studier, inklusive protokoll, och analyser avgörande –För att kunna dra slutsatser Övergripande mönster, ej enskilda studier