farmakologikursen Läkarprogrammet ht 06 Årgång 2 nummer 2

En presentation över ämnet: "farmakologikursen Läkarprogrammet ht 06 Årgång 2 nummer 2"— Presentationens avskrift:

1 farmakologikursen Läkarprogrammet ht 06 Årgång 2 nummer 2
Opioider farmakologikursen Läkarprogrammet ht 06 Årgång 2 nummer 2

2 Ni ”behöver” inte kunna:
Andra generikanamn än morfin, ketobemidon och naloxon Andra handelsnamn än Morfin, Dolcontin, Ketogan och Narcanti Gamla tentafrågor utantill

3 Målbeskrivning - centralt verkande analgetika
Morfin som prototyp, strukturanaloger, centrala och perifera effekter Verkningsmekanismer Klinisk användning / kontraindikationer Akut förgiftning, abstinens Jämförelse med andra opioider (farmakokinetik och farmakodynamik)

4 Smärtlindring Paracetamol NSAID Opioider
Steroider, strålning, TENS, akupunktur mm 2 ”fall”: cancersjuk kvinna + elak häst

5 Smärta, basalkunskap Afferenta, perifera nerver C och Ad
C-fibrer 0,5-1,5 mm, <1 m/s, ickemyeliniserade Ad-fibrer 1-5 m, 5-35 m/s, myeliniserade (större Ab beröring, vibration, proprioception)

6

7 Smärta, basalkunskap Vävnadsskada frisätter bla bradykinin, serotonin, histamin, mjölksyra, ATP, ADP, kalium. Glutamat (excitatorisk) transmittor i synaps dorsalhorn GABA (inhibitorisk) transmittor interneuron

8 Smärta, basalkunskap Nociceptiva neuron i dorsalrotsganglier
Omkoppling via tractus spinothalamicus, spinomesencephalicus och spinoreticularis Når thalamus, pons, förlängda märgen Omkoppling till cortex Nedåtgående hämmande neuron (SG) Hämmande mekanoreceptorer (SG)

9 Smärta, basalkunskap Hjärnan uppåtgående troligen glutamat huvudsaklig transmittor Nedåtgående neuron GABA, ACh, monoaminer (serotonin, NA, DA).

10 Sidan 69 i kurskompendiet
Dorsalhorn excitatoriskt glutamat. Hämmas av opioider. Interneuron GABA. Stimuleras av opioider. Opioidreceptorer i omkopplingsstationerna på väg till hjärnan. Nedåtgående, hämmande system inkluderar GABA, NA, Serotonin, DA

11 Endogena opioider Endorfin, enkefalin, dynorfin,
Ryggmärg dynorfin interneuron, enkefalin nedåtgående inhibitoriska neuron I hjärnan kring ”smärtcentra” men även områden ej involverade i nociception samt icke-neuronala vävnader

12 Opioidreceptorn Receptorer i hjärna och ryggmärg
4 subtyper: m(my), d, k samt NOP (ORL-1)

13 Opioidreceptorn G-protein Intracellulär, intramembranös, extracellulär
Pre- och postsynaptiska membran

14 NMDA-receptorn N-metyl-D-Aspartate Anses ha med bla inlärning att göra
Aktivering gör spinala neuron mer känsliga för smärtinflöde Långvarig C-fiberstimulering ger NMDA-aktivering och sk central sensitisering Kan motverkas av NMDA-antagonister

15 Glutamat Presynaptiska jonkanalen ger calciuminflöde  glutamatfrisättning Korsar synapsen och binder till NMDA-receptorer postsynaptiskt  depolarisering  hyperexcitabilitet i nociceptiva neuron

16 Pre- och postsynaptisk bindning
G-proteinet hämmar adenylatcyklas Lägre halter intracellulärt cAMP Öppning K+, hämning Ca2+ Inhiberar pre-synaptisk frisättande av bla glutamat

17 Opioidreceptorn

18 Opioidreceptorn m, d, k identiska till c:a 70%
G-proteinet binder till 3:e loopen hos receptorn

19 Opioidreceptorn m (mu)
Huvudsakliga analgetiska effekter Andningsdepression Illamående / kräkning Förstoppning Nedsatt hostreflex Eufori Beroende Sedering De flesta analgetiska opioider är m-agonister

20 Opioidreceptorn d (delta)
Troligen störst betydelse utanför CNS Vissa analgetiska effekter Minst kunskap

21 Opioidreceptorn k (kappa)
Analgesi på ffa ryggmärgsnivå Relativt få oönskade effekter Bidrar inte till beroende Vissa agonister framkallar hallucinationer

22 Biverkningar - mekanismer
Andningsdepression Respirationscentrum i förlängda märgen svarar sämre på CO2 Minskad viloventilation Illamående / kräkning Area postrema i förlängda märgen (triggerzon kräkreflex) Troligen pga stimulering av DA-receptorer Stimulering mekano/kemoreceptorer MT- kanal

23 Biverkningar - mekanismer
Förstoppning perifer och central påverkan minskad peristaltik och ökad tonus i MT-kanal Ingen toleransutveckling Laxerande medel nödvändig Peroral tillförsel naloxon möjlig Klåda Histaminfrisättning eller central retning

24 Biverkningar - Mekanismer
Sedering Överdosering Fel behandlingsstrategi Sömnskuld

25 Preparat Agonister (ffa m-receptorer) morfin, metadon, fentanyl, heroin, Partiella agonister buprenorfin, kodein, tramadol Antagonist naloxon

26 Vad är en opioid? Alkaloid (växtämne) eller syntetisk
Morfinliknande effekter, blockeras av naloxon Opioid / Opiat? Definitionsmässigt / Ursprungsmässigt

27 Opium Torkad växtsaft: råopium morfin 10%, noskapin 6%, papaverin 1%, kodein 0,5% (vilka av dessa är opiater?)

28 Historik år 3400 f Kr Vallmo odlas i Mesopotamien (”lyckoväxten”).
år 460 f Kr Hippocrates finner nyttan i sjukdom (psykisk sjukdom) och epidemier

29 Historik 330 f Kr Alexander den Store introducerar opium till Persien och Indien 400 e Kr Opium följer köpmän till Kina Parcelsus ( ) opium till läkekonsten Laudanum (opium, sherry, kanel, kryddnejlika, saffran) 1600-talet

30 Historik Morfin 1806 Kodein 1832 Heroin 1832

31 Morfin C17H19NO3 Grek. Morpheus (drömmens gud) 1806 ur opium
1956 korrekt struktur

32 Morfin Halveringstid 2-4 timmar Biotillgänglighet 10-50% (30%)
Distributionsvolym 3L/kg Bioaktivt morfin-6-glucuronid (njurar) M6G halveringstid 4-15 timmar

33 Heroin C21H23NO5 (morfin C17H19NO3) Högre fettlöslighet
Först framställt 1874 Bayer 1899 Läkemedel i Sverige till 1964 Halveringstid 30 minuter Bryts ner till morfin

34 Kodein C18H21NO3 (morfin C17H19NO3) Framställt 1832
Låg receptoraffinitet 10% omvandlas till morfin  M6G 7-10% non-responders pga genetik Halveringstid 2-4 timmar. 10 mg morfin  Kodein 60mg

35 Dextropropoxifen Halveringstid 8-18 (90) timmar
Aktiv metabolit norpropoxyfen Metabolit halveringstid (100) timmar Alkohol förstärker andningshämning 10mg morfin  100mg Dextropropoxifen

36 Tramadol Halveringstid 4-6 timmar Aktiv metabolit D-desmetyltramadol
Halveringstid metabolit 9-12 timmar 5-10% non-responders pga genetik Hämmare återupptag NA / 5-HT

37 Fentanyl ”Komplicerad kinetik” Halveringstider 1 min, 8 min, 8 tim
Aktiva metaboliter ofullständigt kända 10mg morfin  0,05 mg fentanyl (iv)

38 Ketogan Ketobemidon(hydroklorid) NMDA – receptorantagonist?
Halveringstid 2-4 timmar Okänd metabolitaktivitet Större missbrukspotential ”Mindre väldokumenterat morfinalternativ” ”Enda” indikation  njursvikt (annan?) 10mg morfin  10mg ketobemidon

39 Oxikodon Halveringstid 2-4 timmar Troligen inaktiva metaboliter
10mg morfin  5mg oxikodon

40 Metadon NMDA-receptorantagonist ? Halveringstid 15-40 timmar
”Dåligt rykte” pga missbruksbehandling ”Vanlig” opioid i avancerad smärtbehandling

41 Klinisk användning Smärta vid malignitet Postoperativ smärta
Långvarig, benign smärta i viss mån Smärtanalys – neurogen smärta ? ”Alltid” i kombination med paracetamol och NSAID Undvik blandning av opioider

42 Akut förgiftning / överdosering
Mios (små pupiller) Sänkt medvetande Andningsdepression

43 Antidot – Naloxone (Narcanti)
opioidantagonist reverserar endogena och exogena substanser samt akupunktureffekt effekt inom 2 minuter kan behöva upprepas efter 1-2 timmar iv + im vid avsiktlig överdosering den finns FASS den inte syns

44 Abstinens svettningar, feberfrossa (”cold turkey”), skakningar, muskelkramper, myrkrypningar, diarré, illamående, kräkning Vid smärtbehandling pga för snabb utsättning  återinsättning

45 Patientfall Malign smärta, metastaserande cancer
Smärtlindring: T. Dolcontin (långverkande morfin) 60mgx2 T. Morfin (kortverkande) 20mg vb inj. Ketogan 5mgvb T. Tramadol 100mgx2 Ont, vad göra?

46 Patientfall Patient insatt på Ketogan tablett 5mgx6 med god effekt. Översatt till Dolcontin 20mgx2. Inkommer efter 1 vecka till akuten: illamående, kräkning Diffdiagnos (opioidrelaterat) ? Ytterligare status etc? Vad göra?

47 Kom ihåg efter tentan Morfin är fn Golden Standard Cave njursvikt
Smärta skall behandlas!